אנדוקרינולוגיה

‫אנדוקרינולוגיה‪2012 -‬‬

‫מור אובר‬

‫אנדוקרינולוגיה‪:‬‬ ‫פרופ' בן גלזר‪.‬‬ ‫‪:Diseases of the pituitary gland‬‬ ‫מטרות‪ -‬עלינו לדעת את האנטומיה של ההיפופיזה‪ ,‬את החשיבות הקלינית וההשלכות הקליניות שנובעות ממנה‪,‬‬ ‫להבין את המערכת של ‪ ADH, GH, prolactin‬ותפקוד ההיפופיזה באופן כללי‪.‬‬ ‫נראה חתך של המוח‪ ,‬ההיפופיזה הינה בלוטה בגודל של אפונה התלויה מהמוח וקשורה אליו באמצעות גבעול‬ ‫מאד דק ועדין‪ ,‬היא יושבת בתוך כיס של עצם‪ ,‬מעליה ישנה הצלבה של עצב הראייה‪ ,‬ומעליו ההיפותלמוס‪ .‬הכיס‬ ‫שבו ההיפופיזה יושבת נקרא "אוכף תורכי"‪ ,‬משני צידיו נמצאים ה‪ ,anterior & posterior clinoid processes -‬גם‬ ‫הקרוטיד עובר באיזור‪.‬‬ ‫ההיפופיזה מורכבת משתי בלוטות נפרדות‪ -‬בחלקה הקדמי והאחורי‪ ,‬הגבעול המחבר אותה למוח הוא באורך של‬ ‫כמה מ"מ‪ .‬שני חלקי הבלוטה הגיעו משני כיוונים התפתחותיים שונים‪ ,‬בעת התפתחות העובר חלה אינווגינציה‬ ‫מה‪ neuroectoderm -‬כלפי מטה ומה‪ oral ectoderm -‬כלפי מעלה‪ ,‬המבנה הפך למעין כדור וירד‪ ,‬ניתק ונוצר חלל‬ ‫וירטואלי בתוכו שנקרא ‪ ,Rathke’s pouch‬הוא מהווה מקור לבעיות‪ .‬חלל זה יכול להישאר כציסטה בבלוטה‬ ‫ומהרקמה שלו יכולים להופיע גידולים‪.‬‬ ‫בהמשך הבלוטה ירדה עוד יותר מטה והפכה לבלוטה של ממש‪ ,‬שני חלקיה צמודים וקשורים‪ .‬החלק הקדמי מקורו‬ ‫מהאקטודרם האוראלי והאחורי הוא המשך של המוח‪.‬‬ ‫שני האיזורים של הבלוטה מקבלים אספקת דם בצורה אחרת‪ -‬החלק האחורי מקבל דם מה‪inferior -‬‬ ‫‪ ,hypophyseal artery‬ואילו בחלק הקדמי העורק מגיע מלמעלה‪ ,‬מתפצל לקפילארות באיזור הגבעול‪ -‬בבסיס‬ ‫ההיפותלמוס ומתאסף שוב לורידים‪ ,‬יורד דרך הגבעול ומתפצל שוב לסינוסים בתוך ההיפופיזה הקדמית‪ ,‬לאחר‬ ‫מכן הוא מתאסף לוריד ויוצא החוצה‪.‬‬

‫הוויסות של הפרשת ההורמונים מקורו מההיפותלמוס‪ ,‬היה הגיוני לקשרו ישירות עם ההיפופיזה‪ ,‬במקום זאת‬ ‫תוכנן משהו אחר‪ -‬ההיפותלמוס מפריש הורמון באיזור הגבעול ועליו להגיע להיפופיזה על מנת לעשות את‬ ‫עבודתו‪ .‬ההורמון נספג לדם‪ ,‬עובר דרך הורידים הפורטאליים למטה ושוב מתפזר בתאים בהיפופיזה‪ -‬זהו מנגנון‬ ‫די מסובך להעברת מסר הורמונאלי מבסיס המוח להיפופיזה‪.‬‬

‫אנדוקרינולוגיה‪2012 -‬‬

‫מור אובר‬

‫זה מאפשר מספר דברים‪ specificity -‬מסויימת‪ -‬ההורמון מופרש בכמות קטנה‪ ,‬מגיע ישר למקום הפעולה ולא‬ ‫צריך להתפזר בדם‪ -‬אם זה לא היה נעשה כך הרי שהיה צורך בכמויות יותר גדולות שלו‪ ,‬וכן הייתה פעולה של‬ ‫ההורמון בכל מיני איזורים בגוף‪.‬‬ ‫מערכת הוויסות בחלק האחורי היא שונה לחלוטין‪ -‬גם כאן ישנם תאים בהיפותלמוס שאחראים על ההפרשה‪ ,‬אך‬ ‫הסיגנאל מועבר בצורה נוירונאלית )זה הרי היה פעם חלק מהמוח(‪ .‬הנוירונים מההיפותלמוס שולחים את האקסון‬ ‫שלהם עד לחלקה האחורי של ההיפופיזה‪.‬‬ ‫אספקת הדם היא שונה בשני המקומות ועל כן גורם שיכול להפריע לאספקה לחלק הקדמי בדרך כלל לא ישפיע על‬ ‫החלק האחורי‪ .‬ואכן אספקת הדם לחלקה הקדמי של ההיפופיזה היא די בעייתית ותיתכן הפסקה שלה ונמק‪.‬‬ ‫נראה חתך קורונארי של המוח ב‪ -MRI -‬החתך נעשה בדיוק דרך ההצלבה של עצב הראייה‪ ,‬ניתן לראות את ה‪-‬‬ ‫‪ -infundibulum‬הגבעול שתולה את ההיפופיזה‪ ,‬מתחתיה יושב ה‪ sphenoid sinus -‬שהוא חלק ממערות האף‪,‬‬ ‫מעל ההצלבה של הכיאזמה נמצא החדר השלישי‪ .‬משני צידי ההיפופיזה קיים מבנה ורידי שנקרא ‪sinus‬‬ ‫‪ cavernosus‬אשר תפקידו לנקז את הדם מכל המוח‪.‬‬ ‫בחתך סגיטאלי‪ -‬ניתן לראות את ההיפופיזה‪ ,‬את עצב הראייה‪ ,‬את האינפונדיבולום‪ ,‬איזור מעל ההיפופיזה שנקרא‬ ‫‪ supra- sellar fossa‬שהוא ריק ונמצא מ"מ בודדים מעליה‪ .‬שתי תמונות אלה מאפשרות לנו להסיק לגבי ההשלכות‬ ‫של גידול באיזורים אלה‪ .‬גידול ב‪ supra- sellar fossa -‬יכול לגדול מעלה‪ -‬וללחוץ על הכיאזמה‪ ,‬זוהי הנטייה של‬ ‫הגידולים באיזור זה ולכן אחד הסימפטומים הראשונים שנראה היא פגיעה בראייה‪ .‬הוא יכול גם לגדול כלפי מטה‬ ‫או ימינה ושמאלה‪ -‬ואז הוא ייכנס ל‪ ,cavernous sinus -‬שמאד קשה להגיע אליו ניתוחית‪.‬‬

‫ה‪ -cavernous sinus -‬מכיל עורק ומספר עצבים קרניאליים‪ ,‬אם יש גידול שגודל הצידה הוא בדרך כלל דוחף את‬ ‫העורק ואת העצבים‪ ,‬לרוב הוא אינו פוגע בהם כיוון שהוא גדל לאט והם סתם נלחצים הצידה‪ .‬אם ישנה הגדלה‬ ‫מהירה‪ ,‬למשל עקב דימום בתוך גידול שבגינה הוא גדל מהר הצידה‪ ,‬הוא יכול לגרום נזק לעצבים ולסתום את‬ ‫הקרוטיד‪.‬‬

‫ניתן לחלק את המחלות של ההיפופיזה למחלות סטרוקטוראליות אשר יכולות להפריע או לא להפריע לתפקודה‬ ‫ולבעיות פונקציונאליות‪ -‬עלייה\ ירידה באחד ההורמונים שההיפופיזה אמורה להפריש‪ ,‬עם וללא בעיה מבנית‪.‬‬

‫אנדוקרינולוגיה‪2012 -‬‬

‫מור אובר‬

‫בעיות מבניות‪ -‬טראומה‪ -‬ההיפופיזה יושבת בכיס של עצם ואין לה לאן ללכת‪ ,‬היא קשורה בחוט דקיק למוח שיושב‬ ‫בגלגלת ויש לו מעט חופש תנועה‪ ,‬ייתכן מצב בו מקבלים מכה‪ ,‬המוח זז בתוך הגלגלת‪ ,‬ההיפופיזה לא יכולה לזוז‬ ‫והחוט העדין הקושר ביניהם נקרע‪ ,‬זה לא שכיח ולרוב מגיע עם פגיעה די רצינית למוח כולל סימנים קבועים או‬ ‫זמניים של פגיע מוחית‪ .‬בעיות מבניות אחרות יכולות להיות ניתוח באיזור זה שהוביל לנזק‪.‬‬ ‫גידולים‪ -‬ייתכנו גידולים של ההיפופיזה עצמה אשר יכולים להיות פונקציונאלים\ לא פונקציונאלים‪ ,‬הם יכולים‬ ‫להשפיע על הרקמה התקינה ליד ולגרום לה להפסיק להפריש גם אם הם לא פונקציונאלים לכשעצמם‪ ,‬אלה יכולות‬ ‫להיות גרורות‪ ,‬גידולים של הרקמה מסביב‪ meningioma -‬למשל‪ craniopharingioma ,‬הנובעת מה‪Rathke’s -‬‬ ‫‪ pouch‬אותו הזכרנו קודם‪.‬‬ ‫בעיות פונקציונאליות‪ -‬פעילות יתר\ חסר וכן הלאה‪.‬‬ ‫החלק האחורי של ההיפופיזה מייצר שני הורמונים‪ oxytocin -‬ו‪ ,ADH -‬נעסוק כיום רק ב‪ .ADH -‬החלק הקדמי‬ ‫מייצר ‪ 6‬הורמונים‪ ,‬ניתן לחלקם ל‪ 2 -‬קבוצות‪ -‬הראשונה הם הורמונים שתפקידם לווסת הורמון מבלוטה כלשהי‬ ‫אחרת‪ ,TSH, ACTH, LH, FSH -‬השניים האחרים הם הורמונים שיש להם פעילות לכשעצמם‪.GH, prolactin -‬‬

‫בלוטת התריס מווסתת על ידי הורמון שמקורו מההיפופיזה ונקרא ‪ ,TSH‬שגם הוא מווסת על ידי הורמון שמקורו‬ ‫מההיפותלמוס ונקרא ‪ ,TRH‬הוא מופרש בבסיס ההיפותלמוס ונכנס דרך המערכת הפורטאלית להיפופיזה‪ ,‬שם הוא‬ ‫גורם להפרשה של ‪ .TSH‬לעיתים ישנם כמה שמות עבור אותו ההורמון‪ TSH -‬נקרא גם ‪.tyrotrophin‬‬ ‫האדרנל מווסת על ידי הורמון שנקרא ‪ corticotrophin -ACTH‬אשר מווסת לכשעצמו על ידי הורמון שמקורו‬ ‫מההיפותלמוס ונקרא ‪.CRH‬‬ ‫שני ההורמונים מווסתים על ידי מערכת משוב קלאסית‪ -‬עלייה בהפרשת ההורמון גורמת לדיכוי ההפרשה של‬ ‫ההורמון המווסת‪.‬‬ ‫בגונדות‪ -‬הגונדוטרופינים‪ LH ,‬ו‪ FSH -‬גורמים לאשך לייצר טסטוסטרון ולשחלה לייצר אסטרוגנים‪ ,‬הם משפיעים גם‬ ‫ברמת ההיפופיזה וגם ברמת ההיפותלמוס על ההפרשה של ‪.GnRH‬‬ ‫בעיות של ההיפופיזה האחורית‪:‬‬ ‫‪:ADH‬‬ ‫מבחינה היסטורית‪ ,‬נעשה חיפוש אחר הורמון שגורם להתכווצות כלי דם וכן אחר הורמון אחר שמוביל לירידה‬ ‫בהפרשה של מים מהכליה‪ ,‬כאשר הם נמצאו האחד נקרא ‪ vassopresin‬ואילו האחר נקרא ‪ ,ADH‬בהמשך התגלה‬ ‫כי שניהם למעשה אותו פפטיד‪.‬‬

‫אנדוקרינולוגיה‪2012 -‬‬

‫מור אובר‬

‫ה‪ Vasopressin -‬מייוצר בנוירון שנמצא ב‪ ,paraventricular\ supraoptic nucleus -‬הוא בעל כמה חלקים‪signal -‬‬ ‫‪ ,peptide‬ההורמון הפעיל‪ ,‬חלבון נוסף המסייע לו לעבור עיבוד וגליקופרוטאין נוסף בקצה‪ .‬הוא עובר ‪packaging‬‬ ‫בגולג'י בוזיקולות‪ ,‬ה‪ signal peptide -‬נעלם ומשם הוא עובר להיפופיזה דרך אקסון מאד ארוך‪ .‬הוא מגיע‬ ‫להיפופיזה האחורית‪ ,‬נעצר‪ ,‬עובר טרנסלוקציה על ידי ‪ ,neurophysin‬בהמשך יורד גם הגליקופרוטאין ונותר רק ה‪-‬‬ ‫‪ (arginine vasopressin) AVP‬שהוא ההורמון הפעיל‪.‬‬ ‫הוא מחכה שם עד שהוא מקבל פקודה אשר מקורה מתאים אחרים‪ ,‬בשלב כלשהו יעבור סיגנאל חשמלי בנוירון‬ ‫אשר יגרום לשחרור ה‪ AVP -‬למחזור הדם‪ .‬על כן ה‪ ADH -‬נקרא ‪.neuropeptide‬‬ ‫הפפטיד משוחרר לדם ופועל על ‪ 3‬סוגים של רצפטורים‪ -V1a -‬עובד על השריר החלק‪ ,‬הטסיות‪ ,‬הלימפוציטים‬ ‫והמונוציטים ועל הכבד‪ -V1b ,‬עובד גם בהיפופיזה ומוביל להפרשה של ‪ .ACTH‬אך פעילותו העיקרית היא על‬ ‫הרצפטור ‪ V2‬שיושב ב‪ collecting ducts -‬בכליה במטרה למנוע שחרור של מים לשתן‪.‬‬ ‫נראה סכימה של תא בצינורות המאספים‪ ,‬אם אין הורמון דופן התא הוא אטום למים ועל כן כל המים שנכנסו‬ ‫לצינור נותרים בו ויוצאים החוצה‪ .‬כאשר יש ‪ ADH‬הוא מפעיל את ה‪ V2 -‬דרך מערכת ה‪ ,cAMP -‬מה שמוביל‬ ‫להפעלתה של תעלה שנקראת ‪ ,aquaporin 2‬היא מגיעה לממברנת התא ומאפשרת למים להיכנס לתא‪ .‬בצד‬ ‫השני ישנן תעלות המאפשרות למים לצאת מהתא ולהיספג לדם‪.‬‬ ‫אם רמת הואזופרסין יורדת גם הסיגנאל יורד והתעלה חוזרת פנימה‪ .‬החזרה פנימה תלויה בהורמון בלוטת התריס‬ ‫ובסטרואידים‪ ,‬הם אינם מווסתים את המהלך אך הם דרושים על מנת שהוא יתבצע‪ .‬כאשר יש חסר בהורמונים‬ ‫הללו תהיה בעיה‪ ,‬אבל זה צריך להיות חסר די מוחלט‪.‬‬

‫נראה ציור של הנפרון‪ -‬בצינורות המאספים נמצא שתן מאד דליל‪ ,‬כאשר קיים ‪ ADH‬האיזור פתוח לכניסת מים‪ ,‬הם‬ ‫יוצאים‪ ,‬יש ריכוז גבוה שמושך את המים למדולה‪ ,‬משם הם יוצאים החוצה דרך מערכת הדם‪ ,‬השתן שיוצא הוא‬ ‫מרוכז‪ .‬אם אין ‪ ADH‬מה שנכנס בתחילת הצינור יוצא החוצה‪ ,‬השתן הוא מאד דליל ויכול להיות בכמויות של ‪-10‬‬ ‫‪ 20‬ליטר ליום‪.‬‬ ‫הוויסות של ‪ -ADH‬ההיגיון אומר שמשק המים הוא שצריך לווסת את הפרשתו‪ -‬זה נקבע על פי רמות‬ ‫האלקטרוליטים בדם וכן על פי כמות הדם‪ .‬ישנם תאים בהיפותלמוס שהם מאד מאד רגישים ויודעים להרגיש את‬ ‫האוסמולאריות‪ ,‬הם מאפשרים וויסות מאד מדוייק של כמות ה‪ .AVP -‬הם יכולים לבדוק היפוולמיה‪ ,‬אך כמות הדם‬ ‫נמדדת בעיקר על ידי רצפטורים אחרים שנמצאים גם במוח וגם בכלי הדם הגדולים בחזה )בעיקר הורידים(‪ ,‬אשר‬ ‫בודקים לחץ ואם אין מספיק דם הוריד עובר ‪ collapse‬כיוון שהוא מתרוקן‪ .‬כאשר יש חוסר בנפח התאים שמודדים‬ ‫את הלחץ גורמים לעלייה ברמות ה‪ ADH -‬וישנה ספיגת יתר של מים‪.‬‬

‫אנדוקרינולוגיה‪2012 -‬‬

‫מור אובר‬

‫הוויסות הוא מאד מאד מדוייק‪ -‬בניסוי שבו לק חו אנשים נורמאליים‪ ,‬הורידו להם בצורה מלאכותית את‬ ‫אוסמולאריות הדם ובדקו רמות ‪ ,ADH‬ניתן היה לראות כי המערכת עובדת על מנת לשמור את האוסמולאריות‬ ‫בטווח מאד מאד צר‪ .‬רמותיו של ‪ ADH‬עולות באופן מאד ניכר ברגע שאוסמולאריות הפלסמה עולה מעל ‪.285‬‬ ‫תיתכן פעילות חסר‪ ,‬פעילות יתר ופעילות תקינה של ההורמון‪.‬‬ ‫חסר ב‪:diabetes insipidus -ADH -‬‬ ‫הכליה לא עובדת כמו שצריך‪ ,‬היא לא מחזירה את המים לגוף ולכן האדם צמא כל הזמן ונותן הרבה שתן‪.‬‬ ‫‪ -Insipidus‬תפל‪ ,‬ללא טעם‪ ,‬ניתן לבדוק זאת‪ .‬ההגדרה‪) polyurea -‬מעל ‪ 2‬ליטר ליום( בתלות בכמה שותים‪ ,‬ישנן‬ ‫כל מיני סיבות לכך‪ ,‬כולל סכרת‪ .‬ה‪ ADH -‬עובד בצורה ‪ ,on\ off‬אין שטח אפור‪ ,‬על כן התופעה מתחילה באופן‬ ‫פתאומי ממש‪ ,‬ההפרשה של ‪ ADH‬פתאום מפסיקה‪.‬‬ ‫יש ‪ -polydipsia‬שתייה מרובה‪ ,‬החולים בדרך כלל מעדיפים מים קרים מסיבה שאינה ידועה‪.‬‬ ‫הסימנים‪ -‬מתן שתן ושתייה מרובה‪ ,‬נטייה להתייבשות‪ -hypernatremia ,‬יש אובדן מים ולכן כל החומרים בנסיוב‬ ‫מרוכזים יותר‪ ,‬האשלגן נותר תקין כיוון שהוא מווסת על ידי מנגנונים נוספים וחלקו בנסיוב הוא מאד קטן‪ ,‬השתן‬ ‫מהול בצורה לא תקינה‪.‬‬ ‫האבחנה המבדלת‪ -‬כל סיפור של ‪ -osmotic diuresis‬הכי נפוצה סכרת‪ ,‬תרופות שגורמות למשיכת מים לשתן‪,‬‬ ‫שתייה מרובה‪ -‬אך במצב כזה החולה לא יתייבש והנתרן יהיה תקין או נמוך‪.‬‬ ‫‪ -Nephrogenic diabetes insipidus‬ההיפופיזה תקינה ומפרישה הורמון אך הכליה לא יודעת לטפל בו ואינה‬ ‫מגיבה‪ .‬ישנה רשימה ארוכה של סיבות המובילות לכך‪ -‬למשל סיבה גנטית‪ -‬הכליה חסרה את הרצפטור\‬ ‫האקוופורין‪ ,‬מחלות כליה שמפריעות לה לרכז שתן‪ ,‬הפרעות אלקטרוליטיות‪ -‬היפוקלמיה והיפרקלצמיה מפריעות‬ ‫לרכז שתן‪ ,‬תרופות )למשל ליתיום( ומחלות נדירות למיניהן‪.‬‬ ‫חסר סנטראלי ב‪ -ADH -‬יכול להיגרם עקב פגיעה פיזיו‪ -‬סטרוקטואלית כמו עקב גידול פונקציונאלי\ לא פונקציונאלי‬ ‫של ההיפופיזה‪ ,‬גידול כמו ‪ ,dysgerminoma ,craniopharingioma‬גרורות‪ .‬באופן כללי הגידולים של ההיפופיזה‬ ‫הקדמית הם שפירים‪ ,‬גדלים באופן איטי‪ ,‬דוחקים את הרקמות הצידה ולא הורסים אותן‪ .‬ייתכן נזק למקום כמו‬ ‫במקרה של ניתוח\ טראומה לראש‪ ,‬הליך דלקתי‪ ,‬סיבות גנטיות‪.‬‬ ‫הסיבות הגנטיות הן דווקא מעניינות‪ -‬ניתן היה לחשוב שאם יש מוטציות הרי שלא יהיה ‪ ADH‬מהלידה‪ ,‬העניין הוא‬ ‫שהמוטציה היא בפפטיד שמתקפל לא נכון והתא לא יודע מה לעשות איתו‪ ,‬הוא מפרק אותו ולכן ישנה הצפה‬ ‫בחלבון שאמור להיות מסולק‪ ,‬מה שגורם לתגובת סטרס ולמוות של התא‪ .‬זוהי התדרדרות איטית‪ ,‬תחילה יש‬ ‫מעט ‪ AVP‬ומאוחר יותר כל התאים מתים ואין הורמון בכלל‪ -‬אז יופיעו סימפטומים‪.‬‬

‫אנדוקרינולוגיה‪2012 -‬‬

‫מור אובר‬

‫אבחנה‪ -‬אפשר היה לחשוב כי ניתן לבצעה על ידי בדיקה של רמת ה‪ ,AVP -‬אך בדיקה זו היא מאד בעייתית‬ ‫מבחינה טכנית וישנה חפיפה גדולה בין ערכים נורמאליים ולא נורמאליים‪ .‬לכן עושים זאת בשיטה פרימיטיבית‪-‬‬ ‫בודקים מהי היכולת של הגוף להתגבר על מצב של התייבשות‪ ,‬אומרים לחולה להפסיק לשתות ובודקים מה קורה‪.‬‬ ‫אם יש לו את המחלה הוא יתייבש ותהיה עלייה במלחים בדם ואם אין לו הוא ירכז את השתן‪ .‬כמובן שלא מחכים‬ ‫יותר מידי‪ .‬אז נותנים לו הורמון ואם אכן מדובר במחלה הכל משתפר‪ -‬השתן המוגבר מפסיק והנתרן יורד‪.‬‬ ‫הטיפול הוא אנלוג סינטטי של ואזופרסין )‪.(DDAVP‬‬ ‫בעבר הטיפול היחידי שהיה קיים הוא ואזופרסין עצמו‪ ,‬שיש לו זמן מחצית חיים קצר מאד בדם‪ ,‬מאז פותח אנלוג‬ ‫אחר שהיה ארוך יותר אבל לא שימושי קלינית‪ ,‬עשו כל מיני תרגילים פרמקולוגיים כמו הזרקתו לשריר וכו'‪ .‬אז‬ ‫הגיע עידן הביולוגיה המולקולארית בו לקחו את הפפטיד עצמו‪ ,‬הוסיפו לו מספר חומצות אמיניות שמטרתן לשמרו‪,‬‬ ‫הפכו חומצה אמינית מ‪ D- form -‬ל‪ ,L- form -‬שהגוף לא יודע להתמודד איתה ועל כן החומר נשמר לטווח ארוך‬ ‫יותר‪ .‬הוא נקרא ‪ Desmopressin‬ויכול להינתן בזריקה‪ ,‬בספריי דרך האף‪ ,‬בכדורים‪ -‬שמתפרקים מיידית בקיבה‬ ‫אלא אם מוסיפים להם משהו שיגרום להם להגיע למעי בצורה שלמה‪.‬‬ ‫הפרשת יתר של ‪:Syndrome of inappropriate ADH -ADH‬‬ ‫השתן יהיה מרוכז‪ ,‬המים יספגו לדם ולכן נראה היפונתרמיה‪ ,‬האשלגן תקין מאותן סיבות‪ .‬נצפה לראות עלייה‬ ‫בנפח הדם אם כי זה לא קורה‪ -‬אולי רק עלייה קטנה‪ ,‬זאת מכיוון שישנם מנגנונים אחרים לפיצוי‪.‬‬ ‫ישנה עלייה ב‪ ADH -‬ועל כן יש פחות מים בשתן‪ ,‬יותר מים בדם‪ ,‬הנתרן ירד וה‪ ECF -‬עולה‪ ,‬ה‪ GFR -‬עולה והכליה‬ ‫רואה יותר מידי נוזל‪ ,‬לכן יש הפסקה של ספיגת הנתרן‪ ,‬מכיוון שיש יותר מידי נוזל יש אובדן של נתרן במטרה‬ ‫שימשוך איתו מים‪ .‬תוך כדי ה‪ ECF -‬חוזר לגבול התקין‪ ,‬אובדן הנתרן הופך גרוע יותר והוא נופל‪ .‬לכן בחולים נראה‬ ‫רמות גבוהות של נתרן בשתן‪ ,‬נתרן בדם שהוא מאד נמוך‪ ,‬אין עלייה בנפח ולכן אין עלייה בלחץ דם ובצקת‪.‬‬ ‫היפונתרמיה היא עניין נפוץ‪ -‬ל‪ 20% -‬מהחולים שמגיעים לבית החולים יש נתרן נמוך‪ ,‬ברבים מהם היא משנית‬ ‫לדברים אחרים ולא כל כך מתייחסים אליה‪ .‬מתחילים להתייחס כאשר הנתרן ממש נמוך‪ ,‬ולכן הוא עושה בעיות‪.‬‬ ‫הסימפטומים של היפונתרמיה‪ -‬עיקר הבעיה היא נוירולוגית‪ ,‬אם היא קיצונית עשוי להיגרם אובדן הכרה‪,‬‬ ‫התכווצויות והפסקות נשימה עד כדי סכנת חיים‪ .‬זה קורה בדרך כלל כאשר השינויים הם מהירים כך שהגוף לא‬ ‫הצליח להתרגל אליהם‪.‬‬ ‫במחלה יותר קלה נראה כאבי ראש‪ ,‬עצבנות‪ ,‬בחילות והקאות‪ ,‬ירידה בתפקוד מוחי‪ ,‬בלבול ודיסאוריינטציה‪.‬‬ ‫נראה תמונה של בצקת מוחית‪ -‬החדרים פשוט נמחקים כי הרקמה בצקתית‪.‬‬

‫אנדוקרינולוגיה‪2012 -‬‬

‫מור אובר‬

‫ישנו קשר כלשהו בין רמת הסודיום )תקין‪ (145 -135 -‬לבין חומרת המחלה הקלינית‪ ,‬יש פיזור מאד גדול שנובע‬ ‫בין היתר מהקצב שבו זה מתפתח‪ -‬אם זה מתפתח מהר ייתכנו סימפטומים קשים כאשר ישנה ירידה קלה בנתרן‬ ‫ואילו אם זה מתפתח לאט יהיו סימפטומים קלים כאשר ישנה ירידה ניכרת‪.‬‬ ‫רמות ה‪ -AVP -‬כאמור מדובר בבדיקה בעייתית מבחינה טכנית‪ ,‬לא כל כך עושים אותה‪ .‬הפיזור הוא גדול מאד וזה‬ ‫לא אומר הרבה‪ -‬יש חולים עם רמות נמוכות מאד ועודף פעילות של ה‪ ADH -‬וחולים עם רמות גבוהות וחוסר‬ ‫פעילות‪ .‬לכן הסינדרום נקרא ‪ inappropriate ADH‬ולאו דווקא רמות גבוהות שלו‪.‬‬ ‫הסיבות‪ -‬תרופות‪ -‬ישנה רשימה ארוכה שלהן‪ ,‬וכל זיהום‪ ,‬גידול או דימום במוח או בחזה‪ -‬ככל הנראה בגלל אותו‬ ‫ממצא יש בלבול של הבארורצפטורים והם נותנים פקודה לייצור עודף של ‪ .ADH‬גידולים שבעצמם מפרישים ‪ADH‬‬ ‫הם סופר‪ -‬נדירים‪ ,‬הם יכולים להיות קיימים‪ ,‬אבל ברובם המכריע של החולים מדובר בתגובה לא תקינה למשהו‬ ‫שמתחולל בבית החזה או ב‪ .CNS -‬זה יכול להיות זיהומים‪ ,‬הנשמה בלחץ חיובי‪ ,‬פסיכוזה‪ ,‬דימום‪.‬‬ ‫הפרשת ה‪ ADH -‬מווסתת גם על ידי כאב ובחילות‪ ,‬לכן גם במצבים של כאב קשה או בחילות תיתכן הפעלה שלו‬ ‫שתגרום ל‪ .SIADH -‬זה די נדיר‪.‬‬ ‫אבחנה‪ -‬תיעשה על פי השילוב הקליני‪ -‬ירידה בנתרן בדם ועלייה בנתרן בשתן ללא התייבשות‪ .‬כדי שהפעילות של‬ ‫ה‪ ADH -‬תפסיק ותהיה כניסה של אקוופורין לתא יש צורך בגלוקוקורטיקואיד והורמון בלוטת התריס‪ ,‬אם הם לא‬ ‫קיי מים ייתכן שהפעילות שלו תמשיך גם ללא עלייה ברמתו כיוון שהתעלה לא חוזרת לתא‪ .‬לשם כך צריך להיות‬ ‫חסר די קיצוני של שני ההורמונים‪ -‬שיופיע במחלות היפופיזה שבהן יש חסר בציר של האדרנל ושל התירואיד‪.‬‬ ‫הטיפול‪ -‬די פרימיטיבי‪ ,‬מורידים את כמות המים שהחולה שותה‪ ,‬הוא מתייבש מעט ואז הכליה סופגת את כל‬ ‫הנתרן‪ ,‬מה שמתקן במידה מסויימת את רמתו‪.‬‬ ‫ישנן תרופות שהן ‪ ,V2 receptor antagonists‬הן מאד יקרות וטרם תפסו את מקומן‪.‬‬ ‫בעיות של ההיפופיזה הקדמית‪:‬‬ ‫ההיפופיזה הקדמית מייצרת כל מיני הורמונים בחלקים שונים שלה‪ ,‬החלוקה היא מאד כללית והחפיפה היא‬ ‫גדולה‪ .‬רוב הפרולקטין מייוצר בצד מסויים‪ ,‬רוב ה‪ ACTH -‬באמצע ורוב ה‪ TSH -‬מקדימה‪.‬‬ ‫‪:Loss of pituitary function‬‬ ‫מה קורה אם אין היפופיזה? תהיה פגיעה בכל ציר וציר‪ .‬אם אין גונדוטרופינים הגונדות לא עובדות‪ ,‬אצל אישה‬ ‫תהיה הפסקה של המחזור ופגיעה בפוריות‪ ,‬אצל גבר תהיה ירידה בטסטוסטרון וירידה בליבידו ובתפקוד המיני‪.‬‬ ‫חסר ב‪ -ACTH -‬הקורטיזול והאדרנל לא עובדים‪ ,‬יש סינדרומים של חסר בקורטיזול‪ .‬חסר ב‪ -TRH -‬היפותירואידיזם‬ ‫על כל הכרוך בו‪ .‬חסר ב‪ GH -‬וחסר בפרולקטין‪ -‬שלמעט בעיות הנקה הוא מחוסר השלכות קליניות‪.‬‬ ‫חסר בפעילות בהיפופיזה כולה יכול להיגרם על ידי הליך תופס מקום‪ ,‬בעיות סטרוקטוראליות עם\ ללא בעיות‬ ‫פונקציונאליות‪ .‬הבעיה הנפוצה ביותר הינה פגיעה בעצב הראייה‪ ,‬תיתכן פגיעה בעצבים הקרניאליים שלרוב לא‬ ‫קורית אלא אם הגידול גדל מהר‪ ,‬נזילה של ה‪ CSF -‬אם הגידול גדל כלפי מטה ופתח פתח בין המוח לבין הסינוס‬ ‫הספינואידלי‪ ,‬זהו פתח לזיהום‪.‬‬ ‫כל זה יכול להיגרם עקב עניין מולד‪ -‬מוטציות בגן בציר מסויים‪ ,‬או‪ ,‬באופן יותר נפוץ‪ -‬מוטציות בגורמי שעתוק‬ ‫האחראים להתפתחות ההיפופיזה בתלות באיזה ‪ TF‬נפגע‪ ,‬גידולים בהיפופיזה שיכולים להיות פונקציונאליים\ לא‬ ‫פונקציונאליים‪ .‬ייתכן יתר הורמון אחד וחסר של כל היתר‪ ,‬גידול שלא מפריש דבר ופוגע בהפרשה של הורמונים‬ ‫אחרים‪ ,‬תהליכים תופסי מקום כולל תהליכים דלקתיים‪ ,‬ציסטה ב‪ Rathke’s pouch -‬שלרוב לא עושה דבר אך‬ ‫יכולה גם להתפוצץ‪.‬‬

‫אנדוקרינולוגיה‪2012 -‬‬

‫מור אובר‬

‫לכל הורמון והורמון יש בדיקה משלו‪.‬‬ ‫הטיפול‪ -‬זהו מצב מסכן חיים ולכן דבר ראשון נחזיר את ההורמונים החסרים כאשר החשוב ביותר הוא הקורטיזול‪,‬‬ ‫אותו נרצה לתת כמה שיותר מהר‪ .‬חולה שאין לו היפופיזה תלוי לאורך כל חייו בקורטיזול‪.‬‬ ‫לאחר מכן נרצה לטפל בגורם‪ -‬אם מדובר בגידול לעיתים נעשה ניתוח‪ ,‬אבל לא תמיד‪ ,‬לעיתים ניתן הקרנות‬ ‫ולעיתים טיפול תרופתי‪ ,‬בתלות בגורם‪.‬‬ ‫‪:GH‬‬ ‫הגן יושב על כרומוזום ‪ .17‬הוא מאד ‪ ,species specific‬מסתובב בנסיוב קשור לחלבונים ונקשר לרצפטור שאף הוא‬ ‫מאד ‪ .species specific‬אם ניקח הורמון מבע"ח ונזריק אותו לבן אדם לא יקרה דבר )אולי אלרגיה(‪ .‬המקור היחידי‬ ‫שממנו ניתן להפיק הורמון גדילה עבור בני אדם הם או בני אדם או קופים‪ ,‬זה מה שהיה לפני שהופיעה ההנדסה‬ ‫הגנטית‪.‬‬ ‫בעבר היו נוטלים את ההיפופיזות מגופות ושולחים אותן למרכז שבו הפיקו את הורמון הגדילה‪ ,‬זה היה מאד מאד‬ ‫יקר והכמות שהופקה הייתה מאד קטנה‪.‬‬ ‫היום ההורמון מייוצר באמצעים של הנדסה גנטית‪ ,‬הוא עדיין מאד יקר אבל סה"כ מדובר בשינוי דרמאטי של‬ ‫השנים האחרונות‪.‬‬ ‫ההורמון לא מופרש כל הזמן‪ ,‬אלא‪ ,‬בפולסים‪ ,‬בעיקר בלילה‪ .‬נראה את ההפרשה שלו לאורך ‪ 24‬שעות‪ ,‬יש לו‬ ‫פיקים בלילה‪ .‬וויסות ההפרשה שלו‪ -‬קיים הורמון שנקרא ‪ GRH‬שגורם להפרשתו וכן הורמון נוסף שנקרא‬ ‫‪) somatostatin‬שם נוסף ל‪ GH -‬הוא ‪ ,(somatotrophin‬אשר מעכב את הפרשתו‪ .‬ההפרשה היא משחק בין‬ ‫השניים‪ .‬מי שקובע בעיקר הוא ה‪ -somatostatin -‬אם יש עודף שלו ההפרשה יכולה להפסיק כליל אפילו אם יש‬ ‫כמות גבוהה יחסית של ‪.GRH‬‬

‫הוויסות של שני ההורמונים הוא מסובך למדי‪ ,‬קיים המנגנון של שינה שגורם לירידה ב‪ somatostatin -‬בלילה‪ ,‬יש‬ ‫עלייה ב‪ GH -‬ולכן מופיע פיק‪.‬‬ ‫הורמון גדילה אמנם לא עובד דרך בלוטה אחרת‪ ,‬אלא‪ ,‬דרך הורמון אחר שנקרא ‪ ,IGF- 1‬כמשוב הוא מדכא את ה‪-‬‬ ‫‪ GRH‬ומגרה את הסומטוסטאטין‪ .‬גם דופמין פועל עליו וגורם לדיכוי של סומטוסטאטין ולגירוי של ‪ .GRH‬סוכר‪ -‬גורם‬ ‫לגירוי של סומטוסטאטין ודיכוי של ‪ ,GH‬יש לו פעילות קלה על התאים בהיפופיזה באופן ישיר בה הוא מגרה את ה‪-‬‬ ‫‪ ,GH‬באופן נורמאלי הוא גורם לירידה ברמתו‪ .‬הפעילות הדו‪ -‬כיוונית הזו היא חשובה וניגע בה בהמשך‪.‬‬

‫אנדוקרינולוגיה‪2012 -‬‬

‫מור אובר‬

‫‪ GRH‬הוא פפטיד גדול ביותר הדומה לגלוקגון וסקרטין‪ ,‬הוא מבצע אינטראקציה עם סומטוסטאטין על מנת להוביל‬ ‫להפרשה פולסטיבית של ‪ ,GH‬לאורך זמן הוא יכול להתגבר על סומטוסטאטין ולהוביל להפרשת ‪.GH‬‬ ‫סומטוסטאטין‪ -‬הורמון מעניין שנמצא בהרבה מקומות בגוף )למשל במערכת העיכול‪ -‬באיי לנגרהנס בלבלב‪ ,‬בכליה‬ ‫ועוד(‪ ,‬יש לו פעילות מסויימת בכל מקום‪ .‬במערכת העיכול הוא מדכא הפרשה של הורמונים אחרים וכן של‬ ‫אלקטרוליטים ונוזל למעי‪ ,‬בלבלב הוא מדכא הפרשה של אינסולין‪ .‬ההיפופיזה מקבלת ריכוז גבוה שלו‬ ‫מההיפותלמוס ולכן מה שקורה ביתר הגוף פחות קובע מבחינתה‪ ,‬אלא אם נתנו אותו בתור תרופה במינונים‬ ‫גבוהים‪ .‬הוא מיוצר כפפטיד בצורה של שני גדילים ועובד דרך לפחות ‪ 5‬רצפטורים שונים שה‪down stream -‬‬ ‫שלהם יכול לעבור דרך תעלות סידן וכן הלאה‪ ,‬בכל תא זה משהו אחר‪ .‬ההפרדה במנגנון מעבר האותות היא לא‬ ‫פר רצפטור‪.‬‬ ‫‪ GH‬עושה את פעילותו דרך רצפטור ספציפי שהוא דומה לרצפטור של אינסולין בעל חלק חוץ ותוך תאי‪ ,‬הוא קושר‬ ‫את ההורמון מחוץ לתא ומעביר את הסיגנאל לתא‪ .‬ברצפטור לאינסולין שני החלקים יושבים יחד ומעבירים סיגנאל‬ ‫ואילו כאן ההורמון עצמו גורם לחיבור של שני החלקים ואז עובר סיגנאל עקב חיבור של האיזורים התוך‪ -‬תאיים‬ ‫שלהם‪.‬‬ ‫ה‪ GH -‬עושה פעילויות שונות דרך הרצפטור כאשר אחת החשובות שבהן היא לגרום לייצור של הורמון אחר שהוא‬ ‫ה‪ ,IGF- 1 -‬הוא דומה לאינסולין במבנהו‪ ,‬אך הוא אינו נחתך לאינסולין ו‪ C- peptide -‬ופועל דרך רצפטורים משלו‪.‬‬ ‫ה‪ IGF- 1 -‬מסתובב בנסיוב ופועל כהורמון אנדוקריני וגם מייוצר ברקמות המטרה של הורמון גדילה ועובד באופן‬ ‫מקומי בצורה פאראקרינית‪ .‬ההורמון שמסתובב בדם מקורו מהכבד ויש שילוב של מה שמגיע מהכבד ומה‬ ‫שמייוצר מקומית‪ .‬הוא נקשר לחלבונים בסרום דוגמת ‪ binding hormone 3‬המשמש לעיתים כמדד לפעילותו‪.‬‬ ‫הפעילות של הורמון גדילה‪ -‬ניתן לחלקה לפעילות שדומה לפעילות אינסולין וכזו שמנוגדת לפעילותו של אינסולין‪.‬‬ ‫הוא עובד בצורה אחרת לגמרי‪ ,‬דרך רצפטור אחר‪ ,‬מרבית הפעילויות שלו מתווכות דרך ‪ ,IGF- 1‬המווסת על ידיו‪.‬‬ ‫‪ GH‬גורם לבנייה‪ ,‬כניסת חומצות אמיניות לתא‪ ,‬עלייה במסת שריר‪ ,‬בניית עצם וסחוס ופרוליפרציה של תאים‪ .‬מצד‬ ‫שני הוא גורם לפירוק שומן וליצירה של קטונים‪ -‬הפוך מאינסולין‪ ,‬עלייה בסוכר והתנגדות לפעילות של אינסולין‬ ‫ברקמות פריפריאליות‪.‬‬ ‫כאשר יש חוסר בהורמון גדילה‪ -‬ילדים לא יגדלו‪ ,‬יש פחות ייצור חלבון ועלייה במסת השריר‪ ,‬עלייה במסת השומן‪.‬‬ ‫במבוגרים‪ -‬חסר לא יגרום לחסר גדילה מן הסתם‪ ,‬אך ישנה ירידה במסת השריר‪ ,‬עלייה במסת השומן וירידה ב‪-‬‬ ‫‪ .well being‬האתיולוגיה‪ -‬עניין גנטי כמו פגיעה בגן של הורמון גדילה‪ ,‬פגיעה ברצפטור‪ -‬תסמונת ‪,Laron Dwarf‬‬ ‫פגיעה גנטית ב‪ TF -‬האחראים לייצור של הורמון גדילה‪ .‬ייתכן גידול שהורס את הבלוטה וגורם לחוסר ייצור שלו‪-‬‬ ‫בילדים נפוץ ‪ craniopharingioma‬או ‪ .dysgerminoma‬במבוגרים יותר נפוץ טראומה‪ ,‬ניתוח‪ ,‬הקרנה או גידולים‪.‬‬

‫אנדוקרינולוגיה‪2012 -‬‬

‫מור אובר‬

‫הרמה שלו לא תמיד מספיק רגישה ולכן נעשה מבחן גירוי על מנת לעלות את הרמה‪ ,‬אם הוא לא עולה זה סימן‬ ‫לבעיה‪ .‬ישנם כמה טסטים אותם אנו עושים‪ ,‬נדבר על כך בילדים‪.‬‬ ‫טיפול‪ -‬מתן הורמון מבחוץ‪ ,‬הוא בטוח ויקר ביותר‪ .‬בכל המדינות שיש להן רפואה מפותחת ילד שחסר הורמון‬ ‫גדילה יכול לקבל את הטיפול בזריקות יום‪ -‬יומיות‪ .‬גם מבוגרים עם חסר בהורמון יוכלו לקבלו גם כן בזריקות‬ ‫בהרבה מדינות‪ ,‬זה משפר משמעותית את איכות החיים בחולים עם חסר מוחלט‪.‬‬ ‫הוא נכנס לכל העניין של שימוש בספורטאים\ מבוגרים‪ ,‬רמתו יורדת עם הגיל‪ ,‬לחסר בו יש השפעה רבה‪ -‬הוא‬ ‫גורמת לירידה במסת השריר‪ ,‬עלייה בשומן‪ ,‬ירידה בכושר כללי‪ .‬בשלב מסויים חשבו שכל הבעיה של הזיקנה היא‬ ‫חסר בהורמון גדילה ולכן התחילו לתת אותו‪ .‬יש לכך הרבה ספרות ואין כל הוכחה שזה עוזר במשהו‪ ,‬זה יכול‬ ‫להזיק כיוון שזה גורם לגדילה של תאים ומעלה שכיחות של גידולים‪.‬‬ ‫עודף הורמון גדילה‪:‬‬ ‫בילדים זה גורם לגדילת יתר‪ ,‬במבוגרים זה גורם לתסמונת שנקראת ‪.acromegaly‬‬ ‫‪ -Acromegaly‬ההורמון עולה בפיקים‪ ,‬ואילו במחלה זו יש הפרשה במשך כל היום‪ ,‬בכל נקודה הרמה יכולה להיות‬ ‫תקינה אבל הסה"כ יהיה לא תקין‪ .‬ניתן לבדוק את הפרופיל היומי של ההפרשה שלו אך זה בעייתי טכנית‪ .‬ניתן גם‬ ‫לבדוק את פעילותו על ידי מדידת רמותיו של ‪ ,IGF- 1‬הוא לא מושלם אך הוא המדד הכי טוב שיש לנו‪ .‬הוא משקף‬ ‫את סה"כ הפעילות של הורמון גדילה במשך הזמן‪.‬‬ ‫כמו בכל מצב אנדוקריני בו אנו חושדים בעודף של הורמון‪ ,‬ניתן להשתמש במנגנון פיזיולוגי על מנת להוריד את‬ ‫רמותיו‪ ,‬אם הן ירדו ככל הנראה הוויסות שלו תקין‪ .‬לשם כך נשתמש בעיקר בסוכר‪ .‬לכן נבצע בדיקת העמסת‬ ‫סוכר‪ -‬ה‪ GH -‬אמור לרדת לרמות לא מדידות כעבור מספר שעות‪ ,‬אך זה לא יקרה כאשר הוא קיים בעודף‪.‬‬ ‫הסיבה הכי נפוצה לעודף הורמון גדילה הוא גידול היפופיזארי שמפריש אותו‪ ,‬זה מוביל ל‪ .acromegaly -‬כאן נכנס‬ ‫העניין של ההשפעה הכפולה של סוכר‪ -‬הוא מגרה סומטוסטאטין ומדכא הורמון גדילה‪ ,‬בנוסף הוא מעורר את‬ ‫ההיפופיזה בצורה חלשה‪ .‬הגידול אינו מושפע מהפעילות המקומית של סומטוסטאטין אך כן מושפע מהסוכר‬ ‫שמקורו מבחוץ‪ ,‬לכן יש גירוי של הסוכר אבל הסומטוסטאטין המקומי לא עובד‪ -‬יש הפרשת יתר של ‪ .GH‬ראוי לציין‬ ‫כי אם ניתן זריקה של סומטוסטאטין הוא יפסיק להפריש‪ .‬בחולה עם גידול לא יהיה דיכוי של ‪ GH‬בעת מתן סוכר‬ ‫ואפילו תיתכן עלייה שלו‪.‬‬ ‫דופמין‪ -‬עובד בצורה הפוכה‪ ,‬באופן נורמאלי הוא מדכא סומטוסטאטין וגורם לעלייה ב‪ ,GH -‬זה משמש כטסט‬ ‫להפרשת ‪ GH‬בילדים‪ .‬הוא פועל מקומית להורדת רמותיו של ‪ ,GH‬בחולים עם גידול מתן של דופמין יגרום לירידה‬ ‫בהפרשת ‪ ,GH‬הפוך מהמצב הנורמאלי‪.‬‬ ‫הטיפול מבוסס על ניתוח‪ ,‬הקרנה או מתן אנלוג של סומטוסטאטין שעבר שינוי כך שהוא עובד יותר זמן‪.‬‬ ‫ישנה תרופה חדשה שהיא הורמון גדילה שעבר שינויים גנטיים‪ -‬שינוי אחד גורם לאחד האתרים לקשור יותר חזק‬ ‫את הרצפטור ואילו האתר השני לא קושר אותו כלל‪ .‬האתר הראשון קושר רצפטור אחד ואילו השני לא מסוגל‬ ‫לתפוס את הרצפטור השני‪ ,‬לכן אין קירוב של הרצפטורים ומעבר סיגנאל‪ -‬מדובר במעין מעכב תחרותי‪.‬‬ ‫‪:Prolactin‬‬ ‫פפטיד הדומה להורמון גדילה ובערך באותו גודל‪ ,‬הוא מייוצר על ידי תאים מיוחדים בהיפופיזה המהווים ‪-40%‬‬ ‫‪ 50%‬מתאי ההיפופיזה הקדמית‪ .‬בהתפתחות העוברית מקורם מתאים המפרישים שילוב של ‪ GH‬ופרולקטין‬ ‫ומאוחר יותר נפרדים לתאים המפרישים את ההורמונים השונים‪ .‬לכן יש הרבה דמיון בין מה שקורה מבחינת‬

‫אנדוקרינולוגיה‪2012 -‬‬

‫מור אובר‬

‫הפרולקטין לבין מה שקורה מבחינת ה‪ .GH -‬אחוז לא קטן של הגידולים מפרישים גם וגם‪ -‬הם שילוב של תאים‬ ‫שחזרו אחורה בהתפתחות והתחילו להפריש את ההורמון השני‪ .‬לכן ‪ 30%‬מהגידולים המפרישים ‪ GH‬יכולים‬ ‫להפריש גם פרולקטין‪ ,‬במצב ההפוך האחוזים הם קטנים יותר‪.‬‬ ‫פעילותו נעשית דרך רצפטור הקשור לממברנה‪ ,‬מעבר האותות שלו לא לחלוטין ברור אבל הוא כנראה לא נעשה‬ ‫דרך ‪ ,cAMP‬ישנן עדיין הרבה שאלות פתוחות‪ .‬באופן נורמאלי‪ ,‬רמות תקינות שלו עובדות בעיקר על רקמת השד‬ ‫ומביאות להבשלה וייצור החלב‪ ,‬בגבר או באישה שאינה בהיריון הרמות הן נמוכות‪ .‬באדם בריא הפעילות של‬ ‫פרולקטין היא מאד מאד מינורית לכן חסר בפרולקטין הוא מחוסר קליניקה‪.‬‬ ‫לעודף בפרולקטין ישנה השפעה במספר רמות‪ -‬בהיפותלמוס הוא מוריד הפרשה של ‪ ,GnRH‬בשד הוא מוביל‬ ‫לייצור והפרשה של חלב באופן פעיל‪ ,‬יש גם השפעה לא ישירה על השד כך שאם יש ירידה ב‪ GnRH -‬יש ירידה‬ ‫באסטרוגן אשר אף הוא משפיע על השד‪ .‬יש לו פעילות ברמת השחלה והאשך‪ -‬הוא מוריד את הרגישות‬ ‫לגונדוטרופינים באופן חלקי‪ ,‬זוהי פעילות נמוכה יחסית‪.‬‬ ‫בנוסף‪ ,‬במקרה של עודף פרולקטין ישנה השפעה לא ישירה על העצם עקב הירידה בטסטוסטרון ואסטרוגן‪.‬‬ ‫הרמות שלו נמצאות בשיאן בלילה‪.‬‬ ‫הוויסות שלו שונה מזה של כל ההורמונים האחרים‪ ,‬התאים הלקטוטרופיים בהיפופיזה הם פעילים במצב בסיסי‪,‬‬ ‫לעומתם התאים אחרים אינם פעילים במצבם הבסיסי‪ .‬אם ניקח את כל התאים ונבודד אותם שום הורמון לא‬ ‫יופרש למעט פרולקטין‪ .‬הוויסות שלו הוא דרך דיכוי ולא דרך גירוי‪ ,‬מי שמדכא אותו הוא דופמין‪ .‬הדופמין מופרש‬ ‫בהיפותלמוס דרך המנגנון הפרונטאלי‪ ,‬הוא משפיע על ההיפופיזה וגורם לדיכוי של פרולקטין‪ .‬בחולה עם חתך של‬ ‫הגבעול כל הפקטורים לא יגיעו להיפופיזה‪ ,‬לכן רמות ההורמונים ‪ TSH, ACTH, FSH, LH‬ירדו ואילו רמתו של‬ ‫פרולקטין תעלה‪ -‬זוהי אחת הסיבות לפרולקטין גבוה‪.‬‬ ‫קיים בכל זאת גירוי להפרשת פרולקטין‪ ,‬העיקרי הוא על ידי ‪ TRH‬המגרה את הפרשתו של ‪ ,TSH‬לא ברור עד כמה‬ ‫הוא חשוב בפיזיולוגיה היום‪ -‬יומית‪ ,‬אך יש לכך חשיבות בפתולוגיה‪ .‬גם אסטרוגן גורם להפרשתו‪.‬‬ ‫קיים ‪ feedback‬של פרולקטין בהיפותלמוס‪ -‬פרולקטין גורם לעלייה בדופמין‪ ,‬המדכא את הפרשת הפרולקטין‪.‬‬ ‫לדופמין יש כמה פעילויות‪ ,‬בין היתר הוא מדכא ‪ GnRH‬האחראי על ההפרשה של ‪ .LH & FSH‬כאשר יש עודף‬ ‫בפרולקטין כתוצאה מגידול ההיפותלמוס מייצר יותר דופמין על מנת להוריד אותו‪ ,‬הוא לא ירד כיוון שהגידול אינו‬ ‫מושפע מההורמון ההיפותלמי‪ ,‬אך הדופמין כן מדכא ‪ GnRH‬ואת התפקוד הגונדלי‪.‬‬ ‫פרולקטין גבוה יכול להופיע עקב מגוון גורמים‪ -‬גידולים‪ ,‬אותם מחלקים לשתי קבוצות‪ -‬מיקרואדנומות )= פחות‬ ‫מס"מ( שהן כמעט תמיד שפירות‪ ,‬תמיד בהיפופיזה‪ ,‬ומאקרואדנומות )= מעל ס"מ(‪ .‬גם אי‪ -‬ספיקת כליות גורמת‬ ‫לעלייה ברמותיו עקב הירידה בפינוי שלו‪ ,‬אחד מהגירויים הפיזיולוגיים להפרשת פרולקטין הוא גירוי של הפטמה‬ ‫שמוביל לירידה בדופמין‪ ,‬לכן לוקח זמן עד לייצור החלב והפרשתו‪.‬‬ ‫מבחינה פתולוגית‪ ,‬ייתכן גירוי עצבי על ידי גידול‪ ,‬גורם באיזור הפטמה או ניתוח\ טראומה וכן הלאה וגירוי פיזיולוגי‬ ‫להפרשת פרולקטין‪.‬‬

‫אנדוקרינולוגיה‪2012 -‬‬

‫מור אובר‬

‫ביטא‪ -‬אנדורפינים‪ -‬הורמוני סטרס שגורמים לירידה בדופמין ומעלים פרולקטין‪ ,‬גם ‪ GH‬עולה במצב של סטרס‬ ‫שיכול להיות פיזיולוגי או נפשי‪.‬‬ ‫כאשר אנו רואים חולה עם עודף פרולקטין עלינו לחפש את הסיבה לכך‪ ,‬ישנן תרופות בעלות פעילות אנטי‪-‬‬ ‫דופמינרגית אשר עשויות להוביל לעלייה בפרולקטין‪ ,‬כולל אופיאטים‪ .‬היפותירואידיזם עשוי לגרום לעודף של‬ ‫פרולקטין עקב ירידה של הדיכוי של הורמון בלוטת התריס ועלייה בגירוי של ‪ .TRH‬נזק להיפותלמוס‪ -‬קרינה‪ ,‬גידול‬ ‫שמוריד את רמות ה‪ RF -‬שבאים להיפופיזה יגרום לעלייה בו‪ ,‬נזק לגבעול‪ -‬חתך שלו או גידול יחסית גדול‬ ‫בהיפופיזה שמבודד חלק ממנה מאספקת דם תקינה מהגבעול ולכן אותו איזור יפריש יותר פרולקטין‪.‬‬ ‫ייתכן גידול בהיפופיזה ועלייה בפרולקטין כאשר אנו לא יודעים האם הגידול הוא שמפריש או שהוא מפריע לדופמין‬ ‫להגיע לתאים‪ .‬יש לכך חשיבות כיוון שגידולים מפרישים מגיבים לטיפול ואילו כאלה שאינם מפרישים לא מגיבים‬ ‫אליו‪ ,‬הטיפול הוא שונה‪.‬‬ ‫הגידולים הקטנים אינם גורמים לעלייה בפרולקטין במנגנון השני‪ -‬הם או מייצרים פרולקטין או לא‪ ,‬גידולים מעל‬ ‫ס"מ יכולים להעלות את רמותיו בשני המנגנונים‪ .‬יש קשר בין גודל הגידול לבין רמות הפרולקטין‪ ,‬בגידולים‬ ‫הגדולים רמתו גבוהה ביותר‪ .‬רמות הנורמה של פרולקטין הן בסביבות ה‪ 600 -‬והן יכולות לעלות פי ‪ 10‬מכך‬ ‫במצב של גידול‪ .‬בדרך כלל במצב כזה המקור הוא לא לחץ על הגבעול‪ ,‬אלא מהגידול‪.‬‬ ‫טיפול‪ -‬ניתוח‪ ,‬קרינה וטיפול תרופתי‪.‬‬

‫אנדוקרינולוגיה‪2012 -‬‬

‫מור אובר‬

‫פרופ' דרזנר‪ -‬פולק‪.‬‬ ‫‪:Diseases of the Adrenal cortex‬‬ ‫בלוטות האדרנל יושבות מעל הכליה‪ ,‬אספקת הדם שלהן היא חשובה וקיים הבדל באספקה בין האדרנל הימני‬ ‫והשמאלי‪ ,‬עובדה זו הינה בעלת משמעות מבחינת האינטרפטציה של בדיקות דגימת מפלי ריכוזים‪ .‬יש לאדרנל‬ ‫קורטקס ומדולה‪ ,‬אנו נדון היום בקורטקס‪.‬‬ ‫הקורטקס בנוי מ‪ 3 -‬שכבות כאשר החיצונית ביותר היא ה‪ ,zona glomerulosa -‬לאחריה שכבת ה‪zona -‬‬ ‫‪ fasciculata‬והשכבה השלישית היא ה‪ .zona reticularis -‬יש לכך משמעות ביוכימית‪ -‬כל איזור אחראי להפרשת‬ ‫הורמונים שהם בעלי תפקיד אחר‪.‬‬ ‫נראה חתך בבלוטה‪ -‬המדולה מפרישה קטכולאמינים ולא נדון בה‪ ,‬מבחוץ יש ציפוי חיצוני‪ .‬ה‪glomerulosa -‬‬ ‫מפרישה בעיקר אלדוסטרון שקשור להפרשת נתרן ואשלגן‪ ,‬ה‪ fasciculata -‬שהיא עיקר המסה אחראית על‬ ‫הפרשת קורטיזול‪ ,‬ה‪ glomerularis -‬אחראית להפרשת אנדרוגנים‪.‬‬

‫מולקולת המפתח ממנה מייוצרים ההורמונים הסטרואידאלים היא כולסטרול‪ ,‬האנזימים האחראים לייצורם בעלי‬ ‫פיזור אנטומי שונה וכך נקבע התוצר הסופי‪ .‬הקסקדה של יצירתם חשובה להכרת סינדרומים גנטיים המתבטאים‬ ‫בהפרעה בסינתזה של הורמונים אדרנאליים‪ .‬חשובים במיוחד פגמים ב‪ 21- hydroxylase -‬כאשר חסמים שלמים‬ ‫שלו גורמים להפרעה במין העובר וללחץ דם ביילוד‪ ,‬חסרים חלקיים האופיינים מאד באוכלוסייה האשכנזית‬ ‫וגורמים להפרעה במחזור ותשעורת‪ ,‬בעיקר בבנות‪.‬‬ ‫האנזים ‪ aldosterone synthase‬הוא קריטי לייצור המינרולוקורטיקואידים ואילו ה‪ 17- hydroxylase -‬אחראי לייצור‬ ‫קורטיזול‪.‬‬

‫להבנת הקליניקה במחלות הקשורות בעודף\ חסר הורמונים מהאדרנל נתמקד בעיקר בחסר בקורטיזול‪ ,‬חסר או‬ ‫עודף של גלוקוקורטיקואידים יידונו בהמשך‪.‬‬

‫אנדוקרינולוגיה‪2012 -‬‬

‫מור אובר‬

‫קורטיזול‪:‬‬ ‫אין רקמה בגוף שאיננה נזקקת לגלוקוקורטיקואידים‪ ,‬הרשימה במצגת היא חסרה‪ .‬מבחינה מטבולית‪ ,‬גלוקוז‪ ,‬שומן‬ ‫וחלבון צריכים קורטיזול באופן קריטי‪ .‬קורטיזול מגביר את ה‪ GNG -‬ההפטית מה שמאפשר לשמור על רמת סוכר‬ ‫תקינה ברגע שהיא נופלת‪ ,‬הוא מגביר גם גליקוגנוליזה‪ -‬המקור הראשוני להיצע של סוכר בצום‪.‬‬ ‫הוא מעכב ‪ uptake‬של סוכר בשריר ובשומן ומעודד גליקוגנוליזה בשריר‪ .‬כאשר יש עודף שלו יש עודף של סוכר‬ ‫וסכרת משנית‪.‬‬ ‫הוא בעל אפקט דיפרנציאלי על רקמת השומן )המשמעות היא שלא כל הרקמה מתנהגת באופן דומה(‪ -‬גורם‬ ‫לפירוק של השומן הפריפרי‪ ,‬ולליפוגנזה בשומן המרכזי )למשל בבטן(‪.‬‬ ‫חלבון‪ -‬הקורטיזול גורם לפירוק של חלבונים ולעיכוב של הסינתזה של קולגן‪ ,‬יש לכך ביטויים קליניים‪.‬‬ ‫כמו כן‪ ,‬יש עיכוב על הפרשת ‪ ,ACTH‬ריגוש יתר של כלי הדם לאפקטים של ‪ KA‬ועלייה בלחץ הדם במספר‬ ‫מנגנונים‪ ,‬הגברה בפילטרציה הכלייתית‪ ,‬המוני אפקטים מרכזיים מעוררים או מעכבים ושורה רחבה של הפרעות‬ ‫ב‪ -CNS -‬החל מהפרעות במצב הרוח‪ ,‬דיכאון‪ ,‬אופוריה‪ ,‬הפרעות בתפיסת המציאות‪ ,‬פרנויה‪ ,‬הפרעה קוגניטיבית‪-‬‬ ‫הפרעות בזיכרון שמזכירות אלצהיימר‪.‬‬ ‫ישנם המון אפקטים על מערכת החיסון‪ -‬ירידה באאוזינופילים‪ ,‬הפרעה בתפקוד של תאי ‪ ,T‬שינוי בתת‪-‬‬ ‫האוכלוסייות שלהם‪ ,‬לכן החולים חשופים לספקטרום מסויים של זיהומים ובעיקר לזיהומים תוך‪ -‬תאיים המתווכים‬ ‫על ידי ‪ .T- cell immunity‬קורטיזול הוא מדכא חיסון ולכן הוא משמש נגד מחלות אימונולוגיות‪.‬‬ ‫הרשימה היא עוד ארוכה ולא נגענו בכולה‪.‬‬ ‫מעגל המשוב של הפרשת קורטיזול‪ -‬הוא מופרש מקורטקס האדרנל ומבוקר במספר רמות‪ .‬השורה הראשונה היא‬ ‫היפותלמית כאשר בהתאם לשורה של גירויים )סטרס‪ ,‬ציטוקינים‪ ,‬פירוגניים( מופרש ‪ CRH‬מההיפותלמוס הפועל‬ ‫על ההיפופיזה הקדמית להפרשת ‪ .ACTH‬הוא פועל כמולקולה גדולה ומופרש יחד עם ‪ MSH‬האחראי לייצור מלנין‪,‬‬ ‫לכן כאשר יש חסר בקורטיזול יהיה שינוי בצבע העור )יופרשו הרבה ‪.(MSH + ACTH‬‬

‫‪ ACTH‬פועל על האדרנל וגורם לה להפריש קורטיזול‪ ,‬כאשר הוא מופרש לזרם הדם הוא הופך לצורה אינאקטיבית‬ ‫שנקראת קורטיזון על ידי אנזים בשם ‪ 11- beta steroid dehydrogenase‬אשר נמצא ברקמות שונות‪ ,‬בדפנות כלי‬ ‫הדם ובכבד‪ .‬כאשר רמות הקורטיזול גבוהות מאד רמות האנזים לא יכולות לעלות עוד יותר והוא מגיע לרוויה‪,‬‬ ‫הרמה של קורטיזול אקטיבי נותרת גבוהה מאד ואז הוא יכול להיקשר ל‪ ,mineralocorticoid receptor -‬התוצאה‬ ‫תהיה דומה לזו של עודף במינרלוקורטיקואידים‪.‬‬

‫אנדוקרינולוגיה‪2012 -‬‬

‫מור אובר‬

‫הרמה השנייה של רגולוציה היא שינוי בהפרשה במשך היממה‪ ,‬יש לכך חשיבות גדולה בקליניקה‪ .‬קורטיזול‬ ‫משתנה בהתאם למצבי עירות ושינה‪ ,‬ההשפעה היא היפותלמית על ידי שורה של הורמונים המשנים את‬ ‫ההפרשה של ‪ CRH‬דוגמת הורמונים שמופרשים מבלוטת האצטרובל ועוד‪ .‬הרמה המקסימאלית שלו היא בשמונה‬ ‫בבוקר‪ ,‬מדובר באנשים שישנים בלילה וערים ביום‪ ,‬זה שונה אצל אנשים שדפוס השינה שלהם שונה‪ .‬הוא מגיע‬ ‫לרמה הנמוכה ביותר שלו )‪ (Nadir‬בחצות‪ .‬זה חשוב מכיוון שכאשר נרצה לבחון האם לחולה יש עודף קורטיזול‪,‬‬ ‫נחפש אותו בחצות‪ -‬האם הרמה הנמוכה שהוא מגיע אליו היא נמוכה מספיק‪ .‬חסר בקורטיזול נבדוק ב‪ 8 -‬בבוקר‬ ‫על מנת לדעת האם יש לו רזרבה אדרנלית מספיקה על מנת להפריש קורטיזול‪.‬‬

‫אלדוסטרון‪:‬‬ ‫בעל תפקיד ברגולציה של יתר לחץ דם ושל נפח ה‪ ECF -‬וכן ברגולציה של אשלגן‪ .‬הטרגט של אלדוסטרון היא‬ ‫הכליה‪ ,‬היא אוצרת נתרן ומפרישה אשלגן‪ ,‬יחד עם הרטנציה של נתרן ישנה עלייה ב‪ .fluid volume -‬ההפרשה‬ ‫שלו מהאדרנל מבוקרת על ידי מערכת הרנין‪ -‬אנגיוטנסין‪.‬‬

‫אנדרוגנים‪:‬‬ ‫האדרנל והאשך\ שחלה מפרישים הורמוני מין‪ .‬ההפרשה מהאדרנל מבוקרת על ידי ‪ .ACTH‬אצל גבר התרומה של‬ ‫האדרנל היא קטנה מאד ואילו אצל אישה חצי מהאנדרוגנים מופרשים מהאדרנל וחצי מהשחלה‪ .‬האנדרוגנים‬ ‫שמקורם באדרנל הופכים בנשים לטסטוסטרון ברקמות חוץ‪ -‬גלנדולאריות‪ ,‬כאשר הוא קיים בעודף נראה‬ ‫סימפטומים כגון תשעורת‪.‬‬ ‫עודף בקורטיזול‪:‬‬ ‫השק של המחלות הללו נקרא ‪ .Cushing’s syndrome‬עלינו להבין מהו בדיוק הגורם לעודף בקורטיזול‪.‬‬

‫אנדוקרינולוגיה‪2012 -‬‬

‫מור אובר‬

‫המאפיינים הקליניים של התופעה‪ -‬השמנה מרכזית‪ ,‬אדמומיות בפנים )‪ ,(facial plethora‬תסמונת מיוחדת בנשים‬ ‫שנקראת ‪) hirsutism‬שיעור יתר( והפרעה במחזור‪ ,‬עודף של קורטיזול גורם להפעלה של הרצפטור‬ ‫למינרלוקורטיקואידים וליתר לחץ דם‪ ,‬כאבי גב וכאבי עצמות‪ ,‬אוסטאופרוזיס‪ -striae ,‬שינויים על העור‪ ,‬שינויים‬ ‫פסיכולוגיים‪ ,‬כלי דם דקים ושבירים‪ ,‬בצקת‪ ,‬כאבי ראש‪ ,‬פוליאוריאה\ פולידיפסיה והיפרפיגמנטציה‪.‬‬ ‫במצגת ישנה דוגמא לאישה עם ‪ ,Cushing‬ניתן לראות שיש לה ‪ ,moon face‬היא שמנה‪ ,‬יש לה יתר לחץ דם ועודף‬ ‫בסוכר‪ -supra- clavicular fat- pad ,‬אצל אדם נורמאלי יש שקע באיזור זה‪ ,‬במחלת קושינג הוא מתמלא בשומן‪,‬‬ ‫זהו רמז עבה‪ .‬ניכר כי היא סובלת מ‪.hirsutism -‬‬ ‫מקום אופייני נוסף להצטברות של שומן הוא מתחת לעורף‪ ,Buffalo hump -‬חולים אלה סובלים מאקנה עקב‬ ‫העודף באנדרוגנים‪ ,‬ישנה תשעורת ברקות‪.‬‬ ‫‪ -Striae‬פסים על העור שהם אדמדמים‪ -‬סגלגליים כאשר יש להם איזורים טיפוסיים‪ -‬מתחת לבתי השחי )שבו‬ ‫יכולה להופיע גם ‪ acanthosis‬כתוצאה מהתנגודת לאינסולין(‪ ,‬בבטן‪ ,‬בגב ובירכיים העליונות‪ .‬צריך לבקש מהחולה‬ ‫להתפשט‪ .‬זה נובע מכך שיש הרס של קולגן שהוא המרכיב העיקרי בחלבון המרכיב את העור‪.‬‬ ‫ניכרת השמנה מרכזית‪ -‬הבטן היא גדולה‪ .supra- clavicular fat pad ,buffalo hump ,moon face ,‬הגפיים הן‬ ‫מאד מאד מדולדלות ולעיתים מתלווה אליהם חולשת שרירים פרוקסימאלית‪ -‬נשאל את החולה האם יש לו קושי‬ ‫לעלות מדרגות‪ ,‬להוריד חפץ ממדף עליון או להתגלח )עקב הפרעה בתפקודם של ה‪.(biceps & quadriceps -‬‬ ‫‪ -Easy bruising‬בזרועות ובירכיים‪ ,‬עקב הפירוק של קולגן‪.‬‬ ‫ישנה גם הפרעה אמוציונאלית‪ ,‬אוסטאופרוזיס עקב פגיעה בשלד‪ ,‬עור דק ושברירי‪ ,‬הפרעות במחזור‪ ,‬חולשת‬ ‫שרירים‪ purpura ,‬עקב הפגיעה בכלי הדם ושינויים בעור‪ skin ulcers -‬במידה ומתפתחת סכרת על סיבוכיה‪.‬‬

‫מהיכן בא עודף הקורטיזול? קורטיזול מהאדרנל גורם לדיכוי שלילי על ההיפותלמוס וההיפופיזה‪ .‬אם יש הליך‬ ‫באדרנל אשר מייצר קורטיזול בעודף נצפה שה‪ ACTH -‬יהיה נמוך‪ ,‬אם התהליך הוא היפופיזארי ה‪ ACTH -‬יהיה‬ ‫גבוה‪.‬‬ ‫על מנת לדכא את הבלוטה ולראות האם רמת הקורטיזול יורדת נעשה שימוש בגלוקוקורטיקואיד שנקרא‬ ‫‪ dexamethason‬שהוא מאד פוטנטי ואינו מפריע לנו למדוד את רמות הקורטיזול‪ ,‬נרצה לדעת האם הייצור שלו‬ ‫הוא עודף או לא מבוקר‪ .‬ננסה לדכא את רמות הקורטיזול לאחר מתן דקסמטזון‪ .‬אם ההיפופיזה מפרישה יותר‬ ‫מידי ‪ ACTH‬הוא יהיה גבוה גם לאחר מתן דקסמטזון‪ ,‬כאשר יש הליך בהיפופיזה שמפריש ‪ ACTH‬הוא עדיין נתון‬

‫אנדוקרינולוגיה‪2012 -‬‬

‫מור אובר‬

‫לבקרה אך זקוק למינונים יותר גבוהים של קורטיזול על מנת שהדיכוי יתרחש‪ .‬לעומת זאת‪ ,‬גידולים אקטופיים כלל‬ ‫לא נתונים למשוב הזה ולכן ההפרשה לא תעבור דיכוי גם במינונים גבוהים ביותר‪.‬‬ ‫במקרה של חשד ל‪ -Cushing -‬ישנן ‪ 3‬בדיקות המשמשות ל‪ -screening -‬הראשונה היא אובדן של הקצב‬ ‫הסירקאדי אשר מתרחש במחלה‪ ,‬נבקש מהחולה לקחת בדיקת דם בחצות ונמדוד את רמת הקורטיזול‪ ,‬אם היא‬ ‫ממש נמוכה המשמעות היא שזה לא ‪ .Cushing‬אחת הבעיות היא שמביאים את החולה לבית החולים והוא נסער‬ ‫מהדקירה‪ ,‬הקורטיזול עולה ואז לא ברור מהי התוצאה‪ .‬על מנת להתגבר על כך מצאו שיטה לבדוק קורטיזול‬ ‫ברוק‪ -‬הבן אדם לוקח את הערכה ושם טיפה של רוק בחצות‪ ,‬זה קל יותר טכנית ואינו גורם לסטרס‪ .‬זה שולל‬ ‫משמעותית את הסיכוי לקושינג‪.‬‬ ‫הבדיקה השנייה היא מדידת רמות הקורטיזול שהנבדק מייצר‪ ,‬זה נעשה באיסוף שתן ל‪ 24 -‬שעות‪ ,‬אם הערך‬ ‫בשתן הוא מעל לפי ‪ 3‬מהנורמה‪ ,‬זה תומך בייצור יתר של קורטיזול‪ .‬כאשר הערך הוא גבוה אך פחות מפי ‪ 3‬זה‬ ‫יכול להעיד על סטרס‪.‬‬ ‫הבדיקה השלישית היא מתן דקסמטזון בחצות ובדיקת קורטיזול בבוקר‪ -‬אם הדיכוי שלו הוא מוחלט בבוקר יש‬ ‫סיכוי קטן מאד שלחולה יש קושינג‪ .‬אבל נניח שהערך הוא לא נמוך בבוקר‪ ,‬זה לא אומר שהבן אדם חולה‪ .‬יכול‬ ‫להיות שהוא לא לקח‪ ,‬לא ספג‪ ,‬משלשל‪ ,‬לוקח תרופה שמתנגשת וכו'‪.‬‬ ‫אם לאחר הלקיחה של דקסמטזון הערכים נמוכים למחרת בבוקר זה שולל את האפשרות של קושינג באחוזים‬ ‫גבוהים‪.‬‬ ‫נניח שמצאנו עודף של קורטיזול ואנו רוצים לדעת מהו המקור‪ .‬יכול להיות שהחולה לוקח סטרואידים‪ ,‬למשל עקב‬ ‫מחלה דלקתית‪ ,‬בעבר זו הייתה הסיבה הכי שכיחה לתסמונת קושינג‪ .‬ישנם גם סטרואידים שלא ניטלים דרך‬ ‫הפה‪ -‬שניתנים למשל לאסתמה‪ ,‬מעל למינון מסויים יהיה אפקט שיכול לגרום לסינדרום קושינג‪ ,‬זה יכול להופיע גם‬ ‫אצל אנשים שמקבלים זריקות לפרקים באופן תכוף‪ .‬אם כן‪ ,‬הסיבה הייטרוגנית הינה עדיין סיבה חשובה לקושינג‪.‬‬ ‫במקרה של מתן סטרואידים מבחוץ הרמות של קורטיזול ו‪ ACTH -‬יהיו נמוכות בדם כיוון שיש דיכוי של מנגנון‬ ‫המשוב‪.‬‬ ‫ייצור מוגבר על ידי האדרנל‪ -‬זה יכול להיות תלוי או לא תלוי ב‪ ,ACTH -‬תהליך אדרנלי‬ ‫לא יהיה תלוי ב‪ .ACTH -‬ברוב המקרים המקור הוא דווקא ההיפופיזה‪ ,‬בחלק קטן‬ ‫מהמקרים ישנה הפרשה אקטופית שלו לרוב מקרצינומות או קרצינואידים בריאה‪.‬‬ ‫הפרשה אקטופית של ‪ -CRH‬נדירה למדי‪.‬‬ ‫לעיתים ייתכן ייצור אנדוגני על ידי האדרנל שיכול להיות חד‪ -‬צדדי‪ -‬אדנומה\ קרצינומה‬ ‫או דו‪ -‬צדדי‪ -‬היפרפלזיה של שני האדרנלים כתוצאה מהפרעה גנטית‪.‬‬ ‫נניח שיש לנו גידול היפופיזארי שמפריש ‪ -ACTH‬ראשית יהיה אובדן של הרגולציה‬ ‫היומית‪ ,‬יהיה עודף קורטיזול‪ ,‬דקסמטזון במינון נמוך לא ידכא את הפרשתו‪ ,‬במינונים‬ ‫גבוהים התהליכים ההיפופיזארים כן מגיבים למשוב‪ .‬הגידולים הם כמעט תמיד שפירים‬ ‫ונקראים ‪ ,Cushing’s disease‬זוהי מחלה של נשים צעירות‪ ,‬היחס בין נשים לגברים הוא‬ ‫‪ ,5:1‬גיל החולים הוא סביב ‪.30‬‬ ‫גידול המייצר ‪ ACTH‬מחוץ להיפופיזה‪ -‬האדרנל יפריש קורטיזול שיעשה משוב שלילי‬ ‫על ההיפופיזה וההיפותלמוס‪ ,‬יהיה ‪ ACTH‬גבוה ואין ‪ ,diurnal regulation‬מה שיעזור‬ ‫זה שלא נראה דיכוי של הפרשת הקורטיזול במבחן דקסמטזון‪.‬‬

‫אנדוקרינולוגיה‪2012 -‬‬

‫מור אובר‬

‫גידול באדרנל‪ -‬קורטיזול גבוה ואובדן של הרגולציה היומית‪ ,‬ה‪ ACTH -‬יהיה נמוך‪ .‬במבחן דקסמטזון לא נראה דיכוי‬ ‫של הפרשת הקורטיזול‪ .‬אם כן‪ ,‬מה שמסייע לנו להבדיל בין המצבים הן רמות ה‪.ACTH -‬‬ ‫הרמות של ‪ -ACTH‬הן יהיו גבוהות במקרה של הפרשת יתר שלו מההיפופיזה‪ ,‬גבוהות יותר במקרה של הפרשה‬ ‫אקטופית ואפסיות במקרה של גידול באדרנל‪.‬‬ ‫סיפור מקרה‪ -‬בת ‪ 19‬עם עלייה של ‪ 10‬ק"ג במשקל‪ ,‬חולשת שרירים‪ ,‬מחזור לא סדיר ללא היפר\ היפו‪-‬‬ ‫פיגמנטציה‪ .‬היא מראה ‪ ,plethora ,supra- clavicular fat pad‬אקנה‪ ,‬סנטר כפול‪ .‬נותנים לה דקסמטזון ורואים‬ ‫שאין כל דיכוי‪ .‬עלינו במינון ואם ההפרשה היא אדרנלית\ אקטופית לא יהיה דיכוי‪ ,‬אם היא היפופיזארית יהיה דיכוי‪.‬‬ ‫לאחר הביוכימיה נבצע הדמייה )באנדוקרינולוגיה אף פעם לא נעשה הדמייה לפני הביוכימיה(‪ .‬נתחיל באדרנל‪-‬‬ ‫במקרה של גידול ראשוני כמעט תמיד ניתן יהיה למצוא אותו ב‪ CT -‬או ב‪ MRI -‬והוא כמעט תמיד חד‪ -‬צדדי‪.‬‬ ‫לעיתים נדירות הוא קטן מידי מכדי שנמצא אותו ב‪ ,CT -‬ואז נחפש אותו במיפוי באמצעות חומר רדיואקטיבי כאשר‬ ‫החומר אליו נקשור את החומר רדיואקטיבי הוא כולסטרול‪ .‬על מנת לחסום את הייצור האנדוגני ניתן דקסמטזון‬ ‫לאורך כמה ימים‪ ,‬אם יש אדרנל שמייצר עצמונית תידלק עליו נורה בעת הבדיקה‪ .‬זה משמש לעיתים רחוקות‪.‬‬ ‫נניח שמדובר במצב בו הופיע דיכוי כאשר נתנו דקסמטזון במינונים גבוהים‪ ,‬לא ניתן לקבוע באפן חד‪ -‬משמעי כי‬ ‫מדובר בבעיה בהיפופיזה כיוון שיש ‪ 10%‬מהגידולים האקטופיים שמגיבים‪ ,‬לכן נלך על הדמייה‪ .‬התהליכים‬ ‫שמפרישים ‪ ACTH‬הם קטנטנים‪ -‬מ"מ וה‪ MRI -‬לא תופס אותם‪ .‬הרגישות שלו היא ‪ ,60% -50%‬אם ראינו משהו‬ ‫סביר מאד שהוא הגורם‪ ,‬אך ישנה סבירות גבוהה שלא נראה כלום‪ .‬ישנם הרבה אנשים שנוכל למצוא אצלם ממצא‬ ‫מקרי )‪ (20% -10%‬ולכן אם ראינו משהו לא בהכרח נספק בכך‪.‬‬ ‫ישנן שתי אפשרויות‪ -‬אם לא ראינו דבר‪ ,‬ישנה תלות בעד כמה אנו בטוחים לגבי האבחנה‪ ,‬אם כן נשלח‬ ‫לנוירוכירורג‪ .‬אם המופע הוא לא קלאסי לא נשלח ישירות לניתוח‪ ,‬אלא‪ ,‬נעשה מבחן מעניין שנקרא ‪inferior‬‬ ‫‪ -petrosal vein sampling- IPSS‬הוא עונה על השאלה האם ה‪ ACTH -‬מקורו בהיפופיזה או במקור אקטופי‪.‬‬ ‫מכניסים אינפוזיה פריפרית ושני צנתרים לורידים בשתי המפשעות‪ .‬הצנתרים מתקדמים פרוקסימאלית עד שהם‬ ‫מגיעים ל‪ petrosal veins -‬המנקזים את ההיפופיזה‪ .‬מודדים בו‪ -‬זמנית ‪ ACTH‬מוריד פריפרי ומהורידים הללו‪ .‬תוך‬ ‫כדי עושים ‪ venogram‬על מנת לוודא שנכנסנו למקום הנכון‪.‬‬ ‫מודדים באופן באזאלי ‪ ACTH‬בוריד פריפרי ומשני ה‪ ,petrosal veins -‬אם יש הליך בהיפופיזה המפריש ‪ACTH‬‬ ‫הריכוז המרכזי יהיה גבוה יותר‪ -‬יהיה מפל ריכוזים בין ה‪ .petrosal & peripheral veins -‬יש קריטריון שלפיו אם‬ ‫במצב באזאלי ההפרשה היא פי ‪ 2‬זה תומך במקור היפופיזארי‪ .‬לפעמים ה‪ ACTH -‬הבאזאלי הוא לא גבוה יותר‬ ‫ואז נותנים ‪ CRH‬אשר מעצים את האפקט פי ‪) 3‬העלייה תהיה פחותה יותר במקרה של מקור אקטופי(‪ .‬אז נסיק‬ ‫שהמקור הוא היפופיזארי ונשלח את החולה לנוירוכירורגיה גם ללא מציאת הליך ברור בהדמייה‪.‬‬

‫אם לא‪ ,‬נחפש את המקור האקטופי )זה יכול להיות טריקי במקרה שמדובר בקרצינואיד(‪ .‬זה נעשה רק לאחר שאנו‬ ‫יודעים מראש שיש עודף של קורטיזול‪.‬‬

‫אנדוקרינולוגיה‪2012 -‬‬

‫מור אובר‬

‫טיפול‪ -‬רוב המקרים של קושינג היפופיזארי הם כתוצאה מאדנומה‪ ,‬חולים אלה הולכים לניתוח ‪trans- sphenoidal‬‬ ‫שנעשה דרך מערות האף‪ .‬ניתן לבצע טיפול הקרנתי אם התהליך אינו נתיח‪ ,‬טיפול תרופתי‪ -‬פחות אופטימאלי‪ ,‬אם‬ ‫לא הצלחנו הטרגט האחרון הוא האדרנלים‪ -‬כורתים אותם‪ .‬אז מחליפים מחלה אחת באחרת‪.‬‬ ‫מקור אקטופי‪ -‬עושים ריסקציה לגידול במידה וזה אפשרי או שכורתים את האדרנלים‪ .‬אם המקור הוא אדרנלי‬ ‫כורתים אדרנל אחד ואז ניתן לחיות היטב עם האדרנל שנותר‪.‬‬ ‫נראה את הניתוח של ההיפופיזה לכריתת החלק המפריש ביתר‪.‬‬

‫תרופות‪ -‬התרופה העיקרית בה אנו משתמשים היא ‪ Ketoconazole‬במינונים גבוהים‪ ,‬היא מעכבת סינתזה של‬ ‫כולסטרול בפטריות על ידי עיכוב של שני אנזימים‪ .‬הבעיה היא שבמינונים שדרושים על מנת לדכא סינתזה של‬ ‫קורטיזול ישנה הפרעה בתפקודי כבד‪ .‬היא בעייתית לאורך זמן‪ ,‬אך לרוב היא משמשת כגשר עד לניתוח\ בירור‪.‬‬ ‫‪ -Metapyrone‬מדכאת את השלב האחרון בסינתזה של קורטיזול‪.‬‬ ‫לסיכום‪ ,‬ראשית אנו צריכים להיות בטוחים שיש עודף בקורטיזול‪ ,‬אז לוקחים ‪ ,ACTH‬אם הוא נמוך המשמעות היא‬ ‫שהבעיה באדרנל‪ ,‬אם הוא גבוה הבעיה היא בהיפופיזה או מקור אקטופי‪ ,‬אם זה בהיפופיזה נעשה מבחן‬ ‫דקסמטזון‪ .‬אם נצליח לדכא נלך להדמייה אבל לעיתים ישירות לניתוח‪ ,‬אם אין דיכוי והסיפור הקליני לא מתאים‬ ‫נלך לחפש מקור אקטופי ונוודא זאת ב‪ .IPSS -‬אם ה‪ IPSS -‬לא תומך במקור היפופיזארי נלך לחפש את המקור‬ ‫האקטופי‪.‬‬

‫מצבי חסר של קורטיזול‪:‬‬ ‫הסימפטומים הם תמונת ראי למצב של עודף‪ -‬נראה חולשה‪ ,‬עייפות‪ ,‬בחילה‪ ,‬חוסר תיאבון‪ ,‬ירידה במשקל‪,‬‬ ‫היפרפיגמנטציה במצב מסויים של חסר‪ ,‬ירידה בלחץ דם‪ ,‬בחילות‪ ,orthostatic hypotension ,‬שינויים ברמת‬ ‫הסוכר והיפוגליקמיה‪ -‬יותר בילדים‪ .‬אלה סימפטומים מאד לא ספציפיים ללא ההיפר‪ -‬פיגמנטציה‪ .‬לכן האבחנה‬ ‫מתעכבת לרוב‪.‬‬

‫אנדוקרינולוגיה‪2012 -‬‬

‫מור אובר‬

‫הסיבות העיקריות לחסר בקורטיזול‪ -‬הוא יכול להיות ברמת האדרנל או ברמת ההיפופיזה‪ .‬אם זה ברמת האדרנל‬ ‫נמצא חסר בגלוקוקורטיקואידים ובמינרלוקורטיקואידים‪ .‬אם זה ברמת ההיפופיזה לא נראה חסר‬ ‫במינרלוקורטיקואידים כיוון שהם אינם תחת רגולציה של ‪ ,ACTH‬אלא‪ ,‬של מערכת הרנין‪ -‬אנגיוטנסין‪.‬‬ ‫‪ -Primary Adisson’s disease‬בעיה בשני הצירים‪ ACTH ,‬גבוה‪ ,‬אם רמות הנתרן והאשלגן תקינות ואין בעיה בציר‬ ‫המינרלוקורטיקואידי סביר שהבעיה היא היפופיזארית‪ ,‬אז ה‪ ACTH -‬יהיה נמוך‪.‬‬ ‫האתיולוגיה‪ -‬חוסר התפתחות של האדרנל‪ ,‬אתיולוגיה אימונית‪ -‬נוגדנים נגד ‪ 21- hydroxylase‬אשר בדרך כלל‬ ‫מופיעים יחד עם נוגדנים לבלוטות אנדוקריניות אחרות )היפותירואידיזם‪ ,‬היפרתירואידיזם‪ ,‬סכרת סוג ‪ .(1‬הרבה‬ ‫פעמים נשלח סרולוגיה והבעיות האחרות יופיעו מאוחר יותר‪ .‬אופיינית גם ‪ pernicious anemia‬ו‪-ovarian failure -‬‬ ‫כשל שחלתי שגורם למנופאוזה להתחיל בגיל ‪.35 -30‬‬ ‫בעבר היו שכיחות אתיולוגיות גרנולומתותיות זיהומיות‪ -‬שחפת עם הסננה של האדרנל הייתה שכיחה ביותר‪ ,‬כיום‬ ‫רואים מחלות זיהומיות של האדרנל כחלק מזיהומים של ‪ HIV‬או מחלות מסנינות כמו סרקואידוסיס\ לימפומה‬ ‫וגרורות‪ .‬ככלל‪ ,‬האדרנל הוא מקור לא נדיר לגרורות‪ ,‬אך כשל של שני האדרנלים דורש שליחת גרורות לשני‬ ‫הצדדים‪ -‬זה נדיר‪.‬‬ ‫דימום דו‪ -‬צדדי בשני האדרנלים שעשוי לגרום לכשל סוער ולא לירידה הדרגתית כמו בכשל אוטואימוני‪ .‬ייתכן‬ ‫דימום דו‪ -‬צדדי על רקע זיהומי המופיע בדרך כלל בילדים שהוא דרמאטי ביותר‪Waterhouse- Friedrich -‬‬ ‫‪ ,syndrome‬באנשים מבוגרים זה עשוי לקרות על רקע של טיפול בתרופות נוגדות קרישה‪ .‬זה גורם לשוק‪ .‬ייתכן‬ ‫אינפרקט דו‪ -‬צדדי שיכול להיות מלווה או לא במחלה טרומבואמבולית‪ -‬גם זה די נדיר כיוון שעליו להיות דו‪ -‬צדדי‪.‬‬ ‫כשל ראשוני מלווה בהיפרקלמיה וב היפונתרמיה עקב החסר במינרלוקורטיקואיד‪ ,‬היפוגליקמיה היא נדירה‪,‬‬ ‫היפרקלצמיה‪ -‬ירידה בפינוי קלציום‪ ,‬אנמיה‪ ,‬אאוזינופיליה ולימפוציטוזיס יחסי‪.‬‬ ‫היפר‪ -‬פיגמנטציה‪ -‬בגלל שהאדרנל כושל‪ ,‬ה‪ ACTH -‬גבוה‪ ,‬הוא מופרש יחד עם ‪ MSH‬והחולים ידווחו על פיגמנט‬ ‫כהה‪ .‬המיקומים הטיפוסיים הם מתחת ללשון‪ ,‬באיזור החניכיים ועל כפות הידיים‪ .‬החולים מספרים שהגוון שלהם‬ ‫התכהה‪ ,‬זה עוזר בין כל יתר התסמינים הלא ספציפיים‪.‬‬

‫אדיסון אוטואימונית‪ -‬מחלה נדירה‪ ,‬יותר בנשים‪ ,‬הולכת עם מחלות אוטואימוניות אחרות כולל התקרחות שנקראת‬ ‫‪ Alopecia‬ו‪ -Vitiligo -‬כתמים לבנים גדולים מאד על איזורים מסויימים של העור שהולכים יחד עם כל‬ ‫האנדוקרינופתיות‪ .‬עוזר לנו לשאול על מחלות אוטואימוניות במשפחה‪.‬‬ ‫אחד הדברים שיכולים לגרום ל‪ ACTH -‬נמוך היא הפסקה פתאומית וחדה בנטילה של גלוקוקורטיקואידים בחולים‬ ‫שנוטלים אותם מעל ‪ 3‬שבועות‪ ,‬זאת הסיבה שבגינה ההפסקה צריכה להיות הדרגתית ומתונה ולא חדה‪ .‬הסיבה‬ ‫היא שתאי האדרנל מפסיקים לייצר קורטיזול לאחר שהם חשופים אליו מבחוץ לאורך ‪ 10‬ימים‪ ,‬בהמשך הם‬

‫אנדוקרינולוגיה‪2012 -‬‬

‫מור אובר‬

‫עוברים אפופטוזיס‪ .‬על מנת להשיב את מנגנון המשוב יש לרדת הדרגתית בכמות‪ .‬חשוב להזהיר את החולים מפני‬ ‫עניין זה‪.‬‬ ‫יתרה מכך‪ -‬לאדם שהיה לו ‪ Cushing‬והוצאנו לו אדרנל יש מספיק קורטיזול לספק את הצורך היום‪ -‬יומי‪ ,‬אך במצב‬ ‫של סטרס יהיה עליו לקבל תוספת כיוון שאדרנל אחד לא יספק את הכמות הדרושה‪.‬‬ ‫כאמור‪ ,‬הסיבה השכיחה ביותר לכך היא נטילת סטרואידים אשר דיכאו את האדרנל‪ .‬ייתכנו גם כל מיני תהליכים‬ ‫בהיפופיזה עצמה‪ ,‬תסמונת של אינפרקט של ההיפופיזה לאחר לידה טראומתית ודימום שהוריד את לחץ הדם‪-‬‬ ‫‪.Sheehan's syndrome‬‬ ‫אבחנה‪ -‬הקורטיזול מגיע לשיא ב‪ 8 -‬בבוקר‪ ,‬ניתן לקחת בדיקת ‪ screening‬ואם היא מעל ערך מסויים זה שולל את‬ ‫האפשרות של חסר‪ .‬אם לא‪ ,‬ניתן לעשות מבחן גירוי‪ -‬נותנים ‪ ACTH‬מבחוץ ובודקים קורטיזול בזמן ‪ 0‬ולאחר ‪30‬‬ ‫דקות ושעה‪ ,‬אם האדרנל מגיב יש צפי לעלייה בקורטיזול בדם‪ ,‬אם היא לא קורית זה תומך באבחנה של אדיסון או‬ ‫בחסר מרכזי‪ .‬המבחן נקרא ‪.rapid ACTH test‬‬ ‫לעיתים משתמשים גם ברמה של אלדוסטרון‪ ,‬אבל זה נעשה פחות‪.‬‬ ‫חסר מוחלט וחד בקורטיזול מוביל ל‪ adrenal crisis -‬שהוא מסכן חיים‪ -‬למשל לאחר הפסקה פתאומית בנטילת‬ ‫תרופה‪ .‬עלינו ראשית לטפל במשבר החריף ואז לעבור לטיפול כרוני‪ .‬במשבר החולה מתאשפז בטיפול נמרץ‬ ‫וישנה סכנה לחייו‪ ,‬בטיפול הכרוני נותנים תחליפי קורטיזול ומדריכים את החולה להעלות את המנה במצבי סטרס‪.‬‬ ‫החולים שיש להם בעיה באדרנל צריכים לקבל גם מינרלוקורטיקואיד‪ ,‬חולים עם בעיה ב‪ ACTH -‬בלבד צריכים‬ ‫לקבל רק גלוקוקורטיקואיד‪.‬‬ ‫‪ -Addisonian crisis‬מצב חירום‪ ,‬חייבים לאבחן אותו ואם לא נאבד את החולה‪ .‬הסינדרומים הם שוק‪ ,‬עייפות‪ ,‬כאבי‬ ‫בטן הדומים לבטן חריפה‪ ,‬כאבי שרירים ומפרקים‪ ,‬חום‪ ,‬חוסר תיאבון‪ ,‬בחילה‪ ,‬אפאתיה ובאופן נדיר נפילת לחץ‬ ‫דם‪ -‬יש לאתר זאת מהר‪ .‬הסיכון במתן גלוקוקורטיקואידים מיותרים הוא נמוך מהסיכון באי‪ -‬מתן שלהם‪ .‬נחשוד‬ ‫בכך בכל מקרה של חולה הסובל משוק שאינו מוסבר‪.‬‬ ‫כטיפול ניתן ‪ hydrocortisone‬במינון גבוה‪ -‬פי ‪ 10‬מהרמה המייוצרת ליום‪ ,‬נוזלים וניסיון לתיקון הגורם שהוביל‬ ‫לכך‪ .‬זה יכול להיות דימום חריף דו‪ -‬צדדי‪ ,‬הפסקה חריפה של נטילת גלוקוקורטיקואידים‪ ,‬חולה עם מחלה‬ ‫אוטואימונית שנוטל טיפול חלופי וכעת הגיע עם מחלה חריפה\ חוסר ספיגה של קורטיזול חיצוני‪.‬‬ ‫כאשר החולה מחלים ואנו יורדים בטיפול לרמה הרגילה של קורטיזול‪ ,‬עלינו לתת מינרלוקורטיקואידים‪.‬‬ ‫ישנם מספר תכשירים המשמשים בקליניקה שהם בעלי אפקט שיכול להיות להם אפקט גלוקוקורטיקואידי\‬ ‫מינרלוקורטיקואידי משתנה‪ .‬דקסמטזון‪ -‬חסר אפקט מינרלוקורטיקואידי‪ -Methylprednisolone .‬בעל אפקט אנטי‪-‬‬ ‫דלקתי ואפקט מינרלוקורטיקואידי מתון‪.‬‬ ‫עודף אלדוסטרון‪:‬‬ ‫אחת הסיבות ליתר‪ -‬לחץ דם אנדוקריני‪ ,‬נמצא רמות גבוהות של נתרן‪ ,‬רמות נמוכות של אשלגן ואלקלוזיס מטבולי‪.‬‬ ‫לרוב המקור הינו אדנומה חד‪ -‬צדדית באדרנל‪ .‬הפיתרון הוא כירורגי כולל כריתה חד‪ -‬צדדית של האדרנל‪.‬‬

‫אנדוקרינולוגיה‪2012 -‬‬

‫מור אובר‬

‫פרופ' גיל ליבוביץ'‪.‬‬ ‫‪:Diabetes mellitus‬‬ ‫מחלה מאד שכיחה ואולי המחלה האנדוקרינית השכיחה ביותר‪ ,‬יש לה השפעה על בריאותם של אנשים בודדים‬ ‫וכן על בריאות הציבור‪.‬‬ ‫סכרת פוגעת בסדר גודל של ‪ 6%‬מהאוכלוסיית העולם המערבי‪ .‬שני סוגי הסכרת העיקריים הם סוג ‪ -1‬אשר בעבר‬ ‫זכתה לכינוי סכרת נעורים\ סכרת תלויה באינסולין‪ .‬מדובר במחלה אוטואימונית הגורמת לאפופטוזיס של תאי‬ ‫הביטא באיי הלבלב‪ ,‬כתוצאה מכך ישנו חוסר מוחלט של תאים וצורך בטיפול באינסולין חיצוני‪ .‬היא מהווה כ‪-‬‬ ‫‪ 10%‬מכלל מקרי הסכרת‪.‬‬ ‫הצורה השכיחה יותר היא סכרת מסוג ‪ -2‬סכרת שאינה תלויה באינסולין‪ -‬זה לא מדוייק כיוון שהרבה מהחולים כן‬ ‫יגיעו לטיפול באינסולין בסופו של דבר‪ ,‬יש בה מרכיב דלקתי אך היא אינה מחלה אוטואימונית קלאסית‪ .‬סכרת סוג‬ ‫‪ 2‬מאופיינת בירידה בהפרשת האינסולין‪ ,‬בתנגודת לאינסולין ובייצור מוגבר של סוכר על ידי הכבד‪.‬‬ ‫ישנם סוגים נוספים של סכרת כמו סכרת היריון‪ ,‬שלא נפרט אודותם‪.‬‬ ‫‪ -Maturity- onset diabetes of the young- MODY‬בניגוד לשני סוגי הסכרת שהם מולטיפקטוריאליים כאן מדובר‬ ‫במחלות מונוגניות הנגרמות כתוצאה ממוטציות שרובן הגדול בגנים המשפיעים על התמיינות ותפקוד תא הביטא‪.‬‬ ‫צורת ההורשה היא אוטוזומאלית דומיננטית‪ ,‬מבחינת ההסתמנות היא נראית כמו סכרת סוג ‪ ,2‬נחשוד בה במקרה‬ ‫של הופעה של סכרת סוג ‪ 2‬בגיל צעיר או ריבוי מקרים של סכרת סוג ‪ 2‬בגיל הילדות\ ינקות‪ .‬היא מהווה אחוזים‬ ‫בודדים מכלל מקרי הסכרת‪.‬‬ ‫המחלה מוגדרת כפנדמיה‪ -‬מגיפה כלל עולמית‪ ,‬ישנו קשר להשמנה‪.diabesity -‬‬ ‫על מנת לסוור את העין לגבי שכיחות המחלה‪ -‬בתחילת שנות ה‪ 2,000 -‬היא הייתה ‪ 194‬מיליון‪ ,‬הצפי ל‪2,025 -‬‬ ‫הוא ‪ 333‬מיליון חולים‪ .‬הנתונים אינם מעודכנים‪ .‬העלייה היא של ‪ .72%‬העלייה בשכיחות מופיעה בכל העולם‬ ‫והיא בולטת במיוחד במדינות עולם שלישי‪ -‬הודו‪ ,‬אפריקה‪ ,‬הצפי הוא מעל ‪ .50%‬זה נובע מחשיפה מואצת לאורח‬ ‫החיים המערבי של אוכלוסיות שלא היו מורגלות אליו‪ ,‬הרבה פעמים יש להן גנטיקה שקשורה לחיסכון וכעת הן‬ ‫חשופות ביתר לסכרת‪ ,‬יתר לחץ דם ומחלת לב איסכמית‪.‬‬ ‫בישראל‪ -‬ניתן לראות כי שכיחות המחלה עולה עם הגיל‪ ,‬לפחות עד גילאי ה‪ ,80 -‬בהמשך שכיחותה יורדת ככל‬ ‫הנראה מכיוון שהחולים שורדים פחות ושכיחותם יורדת מתוך כלל האוכלוסייה המאד מבוגרת‪ .‬בגילאי ‪70 -65‬‬ ‫מדובר על ‪ 20%‬מכלל האוכלוסייה‪.‬‬ ‫ההגדרה של המחלה מסתמכת על רמות הגלוקוז בצום‪ -‬אם הערך הוא מעל ‪ 126‬מ"ג אחוז או ‪ 7‬מילימול לליטר‬ ‫זה מוגדר כסכרת‪ ,‬יש טווח ביניים בין ‪ 126 -100‬מ"ג אחוז‪ impaired fasting glucose -‬שהוא אינו תקין )אמור‬ ‫להיות מתחת ל‪ (100 -‬ומעיד על סיכון יתר לפתח סכרת בהמשך‪ .‬יש לכך חשיבות כיוון שכיום ניתן לזהות את‬ ‫חולים אלה ועל ידי שינוי באורח חיים\ שימוש בתרופות להקטין משמעותית את הסיכון להתפתחות סכרת בעתיד‪.‬‬ ‫מרבית המקרים מאובחנים על פי ערך הגלוקוז בצום בהעמסת סוכר‪ .‬החולה מקבל ‪ 75‬גר' גלוקוז דרך הפה‬ ‫ובודקים את רמת הסוכר שעתיים לאחר מכן‪ .‬ערך סוכר המשמש אותנו לאבחנה של סכרת הוא ‪ 200‬מ"ג אחוז או‬ ‫‪ 11.1‬מילימול לליטר‪ .‬הטווח שבין ‪ 140‬ל‪ 200 -‬נקרא ‪ -impaired glucose tolerance‬לחולים אלה יש סיכון לפתח‬ ‫סכרת בהמשך וכן גם תחלואה קרידווסקולארית‪.‬‬

‫אנדוקרינולוגיה‪2012 -‬‬

‫מור אובר‬

‫‪:Type 2 Diabetes Mellitus‬‬ ‫מבחינה פתופיזיולוגית מדובר על מחלה שיש בה שילוב בין תנגודת לאינסולין וליקוי בתפקוד תא הביטא‪ .‬ישנה‬ ‫הנחה מוטעית לפיה הליקוי בתפקוד תא הביטא הוא מאד מאוחר ומופיע רק לאחר שנים של תנגודת לאינסולין‪.‬‬ ‫כיום ישנן עדויות ברורות וחזקות שהליקוי דווקא מקדים את הופעת המחלה והוא אף הכרחי‪ -‬חולה עם תנגודת‬ ‫ותפקוד מצויין של תאי הביטא לא יפתח סכרת‪.‬‬

‫מה שקובע את התנגודת לאינסולין ואת יכולת תא הביטא להפריש אותו הם גורמים גנטיים‪ ,‬סביבתיים וכן הלאה‪.‬‬ ‫הפיזור האופייני של השמנה בחולים עם תסמונת מטבולית‪ -‬מדובר בהשמנה צנטריפטאלית‪ ,‬מרכזית‪ ,‬פחות‬ ‫ברקמה התת‪ -‬עורית ויותר באיברים ויסצרליים )למשל בכבד( ובאיזור הבטן‪ .‬ישנה שקיעה של שומן גם ברקמת‬ ‫השריר‪ .‬השינויים הללו יכולים להיות בקורלציה עם הופעה של תנגודת לאינסולין‪.‬‬ ‫נראה צילום ‪ MRI‬של אדם בריא ושל חולה‪ -‬ניתן לראות שקיעה מאסיבית של שומן באיברים הויסצרליים‪.‬‬

‫התנגודת לאינסולין קיימת בעצם בכמה רמות‪ -‬הרקמה החשובה ביותר שקובעת את מידת התנגודת היא רקמת‬ ‫השריר‪ ,‬זוהי הרקמה העיקרית שקולטת גלוקוז בתגובה לגירוי עם אינסולין מבחינה כמותית‪ .‬ישנה חשיבות רבה‬ ‫לרקמת השומן‪ -‬מבחינה כמותית האפקט שלה על קליטת הגלוקוז הוא יחסית קטן‪ ,‬אך אנו יודעים כיום שאין‬ ‫מדובר רק במאגר שומנים‪ ,‬אלא‪ ,‬באיבר האנדוקריני הגדול בגוף‪ -‬היא מייצרת הורמונים כמו אדיפונקטין‪ ,‬רזיסטין‬ ‫וכן הלאה‪ .‬הם חשובים לוויסות האינסולין ברמת השריר והכבד‪.‬‬ ‫בסכרת יש תהליך של דלקת שמופיעה ברקמת השומן כולל ייצור מקומי מוגבר של ציטוקינים שיכולה להיות להם‬ ‫השפעה על הגברת התנגודת לאינסולין ברמת השריר והכבד‪.‬‬ ‫האיבר השלישי שהוא בעל חשיבות הוא הכבד‪ -‬התהליכים של פירוק גליקוגן‪ GNG ,‬וכו' מוגברים אצל החולים גם‬ ‫אם האינסולין בסרום גבוה‪.‬‬

‫אנדוקרינולוגיה‪2012 -‬‬

‫מור אובר‬

‫ישנן אוכלוסייות מסויימות‪ ,‬למשל האוכלוסייה ההיספאנית בארה"ב‪ ,‬האינדיאנית‪ ,‬עולי תימן‪ ,‬שבמקור השכיחות‬ ‫של סכרת סוג ‪ 2‬אצלם הייתה נמוכה ביותר אך עם שינוי אורח החיים היא עלתה משמעותית‪ .‬ישנם פקטורים‬ ‫מורכבים הקובעים את מידת התנגודת‪ .‬במידה רבה‪ ,‬מה שיקבע האם לחולה תהיה תנגודת אך לא סכרת הוא תא‬ ‫הביטא‪ -‬האם הוא מסוגל לעשות קומפנסציה טובה או לא‪ ,‬אם כן נראה סוכר תקין בדם ורמות גבוהות של אינסולין‪.‬‬ ‫התנגודת אינה מוחלטת‪ ,‬אלא‪ ,‬יחסית‪ ,‬אם נטפל בחולה באינסולין הוא יוריד את רמות הסוכר בדם‪ .‬אם תא הביטא‬ ‫נכשל בפיצוי זה‪ ,‬אז ורק אז תתפתח היפרגליקמיה‪.‬‬

‫נסתכל על נתונים מעבודה שהתפרסמה לפני כמעט ‪ 20‬שנה‪ -‬אם ניקח את האוכלוסייה הכללית ונבדוק תגובה‬ ‫להעמסת סוכר )היכולת להפריש אינסולין ביחס לרגישות אליו( נקבל עקומה אנטי‪ -‬לוגריתמית‪ .‬נקודה מרכזית היא‬ ‫שעקומה זו אינה לינארית‪ -‬עלייה פי ‪ 2‬בתנגודת לאינסולין לא תתבטא בהפרשה מוגברת פי ‪ 2‬של אינסולין‪.‬‬ ‫המשמעות היא שניתן לחלק זאת לנורמוגרמות כאשר האנשים שנופלים מתחת לאחוזון מסויים יראו מצב טרום‪-‬‬ ‫סכרתי‪ ,‬אחרים יראו סכרת‪.‬‬

‫קיימת משמעות רבה למידת הרגישות ההתחלתית לאינסולין של כל אדם‪ .‬אנו יודעים כי זה נקבע גנטית ואפי‪-‬‬ ‫גנטית‪ -‬ישנה חשיבות לסביבה התוך‪ -‬רחמית בקביעת הרגישות של אדם לאינסולין‪ .‬נעשו עבודות שהראו‬ ‫שתינוקות שנולדים קטנים לגיל ההיריון בעלי סיכון מוגבר לפתח סכרת בבגרותם‪ ,‬כנ"ל לגבי מצב של השמנה אצל‬ ‫האם‪ .‬זה נתמך באמצעות מודלים בחיות מעבדה‪.‬‬

‫אנדוקרינולוגיה‪2012 -‬‬

‫מור אובר‬

‫בחולה עם רגישות גבוהה‪ ,‬אם במהלך חייו הוא חווה עלייה בתנגודת‪ ,‬על מנת להישאר באותו אחוזון יהיה עליו‬ ‫להפריש יותר אינסולין‪ .‬זה נובע מהעקומה הלא‪ -‬לינארית‪ .‬אם הוא לא יהיה מסוגל לעשות את הפיצוי הוא יפתח‬ ‫מצב של טרום‪ -‬סכרת ואם תהיה ירידה בהפרשת האינסולין מסיבות שונות‪ ,‬הוא יפתח סכרת‪.‬‬ ‫כלומר‪ ,‬קיים קשר לא לינארי בין הפרשת האינסולין לבין הרגישות אליו‪ ,‬ישנה תלות בנתוני הפתיחה שלנו מבחינת‬ ‫הרגישות לאינסולין‪ ,‬היחס הוא דינאמי והוא משתנה לאורך חיי החולה‪.‬‬ ‫במעקב ארוך שנים אחר אנשים שהתחילו ממצב של נורמוגליקמיה עד לסכרת‪ -‬ניתן לראות כי התנגודת לאינסולין‬ ‫מקדימה את הסכרת וישנה הגברה בהפרשה שלו‪ ,‬בהמשך ישנה ירידה בהפרשה‪ -‬תחילה רמות הסוכר יעלו‬ ‫לאחר ארוחות ומאוחר יותר זה יופיע בצום‪.‬‬ ‫הליקויים בתא הביטא‪ -‬נראה גרף של הפרשת האינסולין אצל אנשים בריאים וסכרתיים‪ ,‬שמנים ורזים‪ .‬באנשים‬ ‫ללא סכרת כאשר נותנים גלוקוז לוריד ישנה הפרשה דו‪ -‬שלבית של אינסולין‪ -‬פאזה ראשונית מהירה ופאזה‬ ‫שנייה‪ ,‬השמנים מפרישים יותר אינסולין )בגלל שיש להם תנגודת(‪ .‬בסכרתיים אחד השינויים הראשונים שמופיעים‬ ‫הוא אובדן הפאזה הראשונה של הפרשת האינסולין‪ .‬אבסולוטית‪ -‬אצל סכרתיים המספרים הם יותר קטנים‪,‬‬ ‫לשמנים יהיו רמות אינסולין יותר גבוהות אבל הן יהיו פחותות לעומת אלה של שמנים בריאים‪.‬‬

‫אחת הסיבות לירידה בהפרשת האינסולין היא ירידה במסה של תאי הביטא‪ ,‬נראה עבודה קלאסית בתחום שבה‬ ‫עשו הערכה של מסת תאי הביטא אצל נבדקים בנתיחות לאחר המוות‪ .‬רואים כי באוכלוסייה של רזים ושמנים‬ ‫ישנה ירידה בסדר גודל של ‪ 50%‬במסת תאי הביטא‪ ,‬היא הופיעה כבר אצל אנשים טרום‪ -‬סכרתיים‪.‬‬ ‫פקטור נוסף שככל הנראה מעורב בפתופיזיולוגיה של סכרת סוג ‪ 2‬הם האינקרטינים‪ -‬אם ניקח אדם וניתן לו גלוקוז‬ ‫דרך הפה\ הוריד נקבל בשני המקרים ערכי סוכר דומים‪ .‬אך כאשר ניתן את הסוכר דרך הפה נראה כי הפרשת‬ ‫האינסולין היא גדולה לעומת הוריד‪ .‬זהו ה‪ -incretin effect -‬מסלול אמפליפיקציה שקיים כאשר גלוקוז ניתן דרך‬ ‫הפה‪ .‬אפקט זה נובע בחלקו מהשפעה של אימפולסים עצביים‪ -‬אם עושים ואגוטומיה מאבדים את אותו‪ ,‬פקטור‬ ‫נוסף המעורב בעניין הם הורמונים המופרשים מהמעי‪ -‬בעיקר ‪ -GLP1‬המופרש מ‪ L cells -‬ו‪ -GIP -‬המופרש מ‪K -‬‬ ‫‪ cells‬הפזורים לכל אורך המעי הדק‪ .‬הורמונים אלה משוחררים ועושים פוטנציאציה להפרשת האינסולין‪.‬‬ ‫האפקטים של האינקרטינים‪ ,‬ובמיוחד של ‪ -GLP1‬הוא מגביר את הפרשת האינסולין בתגובה לגלוקוז‪ ,‬מעכב‬ ‫שחרור של גלוקגון מתאי אלפא מה שמדכא את ייצור הסוכר בכבד‪ GNG -‬וגליקוגנוליזה‪ ,‬מאט את התרוקנות‬ ‫הקיבה‪ ,‬מוריד תיאבון על ידי השפעה מרכזית‪ -‬לכן הוא מועמד להפוך לתרופה למחלה‪ ,‬מעלה את הרגישות‬ ‫לאינסולין‪ -‬יחסית שנוי במחלוקת ובעל אפקטים מגנים על תאי הביטא‪.‬‬ ‫באופן פרדוקסאלי‪ ,‬למרות שהיינו רוצים שהורמון זה יופרש ביתר‪ ,‬נמצא דווקא כי בחולים במצב טרום סכרתי‬ ‫ההפרשה של ‪ GLP1‬בתגובה להעמסת סוכר היא פחותה יותר לעומת אנשים בריאים‪ .‬ייתכן שיש כאן פקטור‬ ‫המעורב בפתופיזיולוגיה של המחלה והוא ירידה בהפרשה של ההורמון ‪ ,GLP1‬וכתוצאה מכך אפקט אינקרטיני‬ ‫מופחת‪.‬‬

‫אנדוקרינולוגיה‪2012 -‬‬

‫מור אובר‬

‫לסיכום הפתופיזיולוגיה של סכרת סוג ‪ -2‬יש לנו הגברה בשחרור חומצות שו מן‪ ,‬עלייה ברקמת השומן והשמנה‬ ‫בטנית במיוחד ולכן מופיעה תנגודת‪ .‬חלים תהליכי דלקת שיכולה להיות להם השפעה סיסטמית‪ ,‬קיימת תנגודת‬ ‫גבוהה ברקמת השריר להשפעתו של אינסולין‪ ,‬חל ייצור מוגבר של סוכר על ידי הכבד‪ ,‬ה‪ intake -‬הקלורי של‬ ‫החולים הוא גדול יותר ולכן ה‪ load -‬של גלוקוז הוא גדול יותר‪ .‬ישנם ליקויים בהפרשת אינסולין כולל ירידה‬ ‫בהפרשת ‪.GLP1‬‬

‫‪ -Glucose toxicity‬פקטור נוסף שהוא בעל משמעות בהתקדמות של סכרת‪ ,‬ירידה בהפרשת אינסולין ותנגודת‬ ‫עבורו גורמים לעלייה בסוכר בטווח הטרום סכרתי‪ ,‬השילוב מוביל להיפרגליקמיה‪ .‬השפעה נוספת היא של הגלוקוז‬ ‫הגבוה לכשעצמו‪ -‬הוא בעל אפקטים טוקסיים שגורמים לפגיעה נוספת בתפקוד תא הביטא‪ .‬זהו גורם שניתן לטפל‬ ‫בו וכך להוביל לשיפור ביכולתו של תא הביטא להפריש אינסולין ושל החולה להיות מאוזן‪.‬‬ ‫נראה עבודה שבה לקחו חולים חדשים עם סכרת סוג ‪ 2‬וטיפלו בהם באופן זמני באינסולין בצורה מאסיבית עד‬ ‫לנורמליזציה מלאה של הסוכר למשך שבועיים‪ -‬נסתכל על הסוכר ועל הפרשת אינסולין לפני ואחרי הטיפול‪ .‬ניתן‬ ‫לראות כי בפרופיל סוכר לפני ואחרי רמות הסוכר נמוכות יותר‪ ,‬ישנה הגברה בהפרשת אינסולין‪ .‬זה מאפשר לעד‬ ‫כמחצית מהחולים להיות במצב של מעין הפוגה עם רמות סוכר תקינות ללא צורך בטיפול‪ ,‬מה שנמשך לעיתים‬ ‫אפילו עד שנה‪.‬‬ ‫לתא הביטא יש חשיבות והוא הפקטור החשוב ביותר בהתקדמות של המחלה‪ -‬ניתן לראות בעבודה שעקבה‬ ‫במשך ‪ 15‬שנה אחר החולים כי ישנה התקדמות של המחלה לאורך זמן‪ ,‬עלייה בערכי הסוכר‪ ,‬הדבר שנמצא‬ ‫בקורלציה הטובה ביותר הייתה ירידה בתפקוד תא הביטא‪ .‬לכן אחד היעדים היום הם ניסיונות לפיתוח טיפולים‬ ‫שיגנו עליו על מנת למנוע את התקדמות המחלה לאורך זמן‪.‬‬ ‫‪:Type 1 diabetes‬‬ ‫מדובר במחלה אוטואימונית‪ ,‬במצגת ישנה תמונה היסטולוגית של אי לנגרהנס‪ ,‬במרכזו ישנם תאים הנצבעים‬ ‫לאינסולין‪ -‬תאי הביטא ובהיקף תאי האלפא המייצרים גלוקגון‪ .‬בסכרת סוג ‪ 1‬ישנו הליך דלקתי ופלישה של תאי‬ ‫דלקת לאיי הלבלב‪ .insulitis -‬בצביעה פלואורסצנטית ניתן לראות את תאי הדלקת ממש חודרים לאיי הלבלב‪.‬‬ ‫התהליך האוטואימוני הוא הליך ממושך‪ ,‬למרות שהאבחנה נעשית רק בשלביו האחרונים‪ ,‬זה יכול לקחת שנים‪.‬‬ ‫מדובר למעשה על קיום של סיכון גנטי כלשהו‪ ,‬בשלב מסויים מופיע טריגר שלא תמיד יודעים מהו‪ -‬זיהום ויראלי‬ ‫וכו' הגורם להתחלה של תהליך אוטואימוני דלקתי המתווך בעיקר על ידי הזרוע התאית‪ -‬תאי ‪ T‬ותאי ‪ NK‬המוביל‬ ‫להרג הולך ומתקדם של תאי הביטא בלבלב‪ .‬בשלב זה החולה הוא נורמוגליקמי לחלוטין‪ ,‬אם כי נוכל לראות‬ ‫תגובתיות לא תקינה לגלוקוז‪ .‬רק לאחר שהוא איבד כ‪ 80% -‬ממסת תאי הביטא ישנה עלייה ברמות הסוכר בדם‬ ‫וניתן לעשות אבחנה‪.‬‬

‫אנדוקרינולוגיה‪2012 -‬‬

‫מור אובר‬

‫ניתן לנסות לבצע התערבות חיסונית על מנת לעצור את התהליך בשלביו המוקדמים‪ .‬הבעיה היא שאין לנו כל דרך‬ ‫לדעת מיהם החולים שיפתחו סכרת‪ ,‬אפשר לבדוק נוכחות של נוגדנים נגד תאי הלבלב אף על פי שהמחלה היא‬ ‫מתווכת תאי ‪ .T‬הבעיה השנייה עם ההתערבויות הללו הוא אלמנט של חוסר ספציפיות‪ -‬זוהי מודולציה של מערכת‬ ‫החיסון על כל תופעותיה ארוכות הטווח‪ .‬טיפול זה קרוב לוודאי כבר אינו אפקטיבי לאחר האבחנה‪.‬‬ ‫פתופיזיולוגיה‪ -‬יש שלב של מועדות גנטית‪ ,‬מה שנמצא בקשר הטוב ביותר להתפתחות סכרת סוג ‪ 1‬הם‬ ‫ההפלוטיפים‪ ,‬נוכחות של אנטיגנים מסויימים במערכת ה‪ ,HLA -‬בעיקר ‪) DR, DQ‬בדומה למחלות אוטואימוניות‬ ‫אחרות(‪ .‬הטריגרינג‪ -‬יכול להיות זיהומים ויראליים‪ ,‬ישנן עדויות על יילודים שסבלו מאדמת מולדת והופעה של‬ ‫סכרת סביב הלידה‪ ,‬יש שטוענים שגם לאנטרווירוסים יש תפקיד או לחיידקי המעי‪.‬‬ ‫נושא נוסף שעורר הרבה עניין הוא התפקיד של חשיפה מוקדמת לחלב פרה‪ -‬נעשו עבודות שפורסמו בשנים‬ ‫האחרונות שהראו שאם משווים יילודים לאימהיות סכרתיות )שהם בעלי סיכון מוגבר לפתח סכרת( שינקו זמן‬ ‫ממושך\ נחשפו לתחליפי חלב ישנם הבדלים ברורים ביותר בסיכון לפתח הליך אוטואימוני‪ -‬הוא היה גבוה יותר‬ ‫בקרב הנחשפים לחלב פרה בגיל צעיר‪ -Hygiene hypothesis .‬לפיה היגיינה מוגברת בגילאים צעירים מובילה‬ ‫לחוסר חשיפה מספקת לחיידקים‪ ,‬זה משפיע על הפלורה של המעי ועל ההבשלה של מערכת החיסון כולל הסיכון‬ ‫לפתח תופעות אוטואימוניות‪.‬‬ ‫התהליך האוטואימוני‪ -‬מאמינים כי ישנה הדבקה בוירוס של תאי הביטא בלבלב )עניין זה נמצא בסימן שאלה(‪,‬‬ ‫הפרשה מוגברת של ‪ IFN‬על ידי תאי הביטא אשר גורמת לביטוי יתר של ‪ MHC‬מסויים על התאים באיים‪ ,‬אשר יחד‬ ‫עם גורם סיכון גנטי במנגנון שאינו מובן גורם להפעלה של תהליך אינסוליטיס‪ ,‬שחרור של ציטוקינים ואפופטוזיס‬ ‫של תאי הביטא‪.‬‬ ‫סכמטית‪ -‬ניתן לראות ביטוי של אנטיגנים ויראליים על ידי תאי הביטא‪ APCs ,‬ומאקרופגים מבטאים אנטיגנים‬ ‫אבררנטים וישנו מוות של התאים באיים על ידי תאי ‪ CD8‬ותאי ‪ .NK‬חל אקטוב של לימפוציטים מסוג ‪ B‬כולל יצירה‬ ‫של נוגדנים עצמיים שהם בעלי תפקיד קטן בפתופיזיולוגיה של המחלה‪.‬‬

‫הנוגדנים שניתן לזהות במחלה‪ -‬נוגדנים נגד אינסולין‪ -‬יש שטענו שהוא אחד האנטיגנים המעורבים בשפעול ההליך‬

‫אנדוקרינולוגיה‪2012 -‬‬

‫מור אובר‬

‫האוטואימוני‪ ,‬נוגדנים נגד ‪ -GAD‬המדד הרגיש ביותר לסכרת אוטואימונית אשר בדרך כלל מופיע שנים לפני‬ ‫התפתחות המחלה )ניתן לחפש אותו אצל אנשים שהם קרובי משפחה מדרגה ראשונה לחולה וכך להעריך את‬ ‫הסיכון שלהם לחלות(‪ ,‬הסיכון להתפתחות סכרת הוא גבוה אם הוא מופיע‪.‬‬ ‫הקליניקה‪:‬‬ ‫בסכרת סוג ‪ -1‬החולים לרוב מתחת לגיל ‪ ,30‬אך המחלה יכולה להופיע בכל גיל‪ .‬ההופעה היא בדרך כלל‬ ‫פתאומית‪ -‬ההליך האוטואימוני הוא ממושך ונמשך שנים לפני הופעת המחלה אך האבחנה נעשית רק לאחר‬ ‫שהופיעה היפרגליקמיה משמעותית ואז גם מופיעים הסימפטומים‪.‬‬ ‫הסימפטומים האופייניים הם של צימאון‪ ,‬יובש בפה‪ ,‬מתן שתן מרובה‪ -‬עקב האפקט האוסמוטי של הגלוקוז הגבוה‬ ‫כיוון שהכליה לא יכולה לספוג אותו מעל רמה מסויימת‪ ,‬הוא לוקח איתו מים‪ .‬ישנה ירידה במשקל עקב ההפרשה‬ ‫המוגברת של סוכר בשתן והירידה ברמות האינסולין בדם‪ ,‬שמכניסה את החולה למצב קטבולי‪ -‬ירידה לא מוסברת‬ ‫במשקל אצל ילד\ מתבגר יכולה להעיד על הופעה חדשה של סכרת סוג ‪ .1‬בעת האבחנה לרוב הילדים רזים‪.‬‬ ‫‪ -Spontaneous ketosis‬סיבוך של קטואצידוזיס הנובע מיצירת גופי קטו‪ ,‬בבדיקת נוגדנים ישנם סמנים חיוביים‬ ‫לתהליך אוטואימוני‪.‬‬ ‫סכרת סוג ‪ -2‬גיל ההופעה הוא מעל ‪ 20‬אך המחלה יכולה להתחיל בכל גיל‪ -‬לאחרונה הופיעו מקרים שכאלה גם‬ ‫באנשים צעירים יותר כתוצאה ממגיפת ההשמנה‪ ,‬כמו כן יש מקרים של ‪ .MODY‬ההתפתחות היא הדרגתית‪,‬‬ ‫לעיתים אין כלל סימפטומים והמחלה מתגלית בבדיקת דם שגרתית המעידה על עלייה בערכי הסוכר בדם‪.‬‬ ‫במרבית המקרים לא נראה ירידה במשקל ומרבית החולים )‪ (80%‬שמנים‪ .‬בניגוד לקטואצידוזיס בסכרת סוג ‪,1‬‬ ‫בסכרת סוג ‪ 2‬נדיר לראות ‪ ,ketosis‬לא נמצא סמנים לאוטואימוניות והבדיקה של נוגדנים עשוייה להבדיל בין שתי‬ ‫צורות המחלה‪.‬‬ ‫ההסתמנות של סכרת סוג ‪ -polyurea -triple P -1‬מתן שתן מרובה‪ -polydipsia ,‬שתייה מרובה‪-polyphagia ,‬‬ ‫תיאבון מוגבר למרות הירידה במשקל‪ .‬קטאואצידוסיס‪ -‬גורם לבחילה‪ ,‬הקאה‪ ,‬כאב בטן‪ ,‬התייבשות‪ -‬זהו מצב‬ ‫חירום‪ ,‬קומה ומוות‪.‬‬ ‫קטואצידוזיס הוא מצב מסכן חיים האופייני לסכרת סוג ‪ ,1‬זו יכולה להיות הפרזנטציה שלה‪ .‬לעיתים ניתן לראות‬ ‫זאת בחולה עם סכרת ידועה למשל במצבים של סטרס קיצוני‪ ,‬זיהום‪ ,‬טראומה או ניתוח‪ ,‬או בחולה ששכח‬ ‫להזריק‪ .‬שיעור התמותה הוא ‪ -0.5%‬החולים לא מתים מכך היום‪ ,‬הם מגיעים ומטופלים בלבד והטיפול הוא די‬ ‫פשוט‪.‬‬ ‫ניתן לראות כי נוצר מעין מעגל רשע שמחמיר את עצמו וגורם לקטסטרופה מטבולית‪ -‬יש ירידה בסוכר ברקמות‪,‬‬ ‫רקמת השומן משחררת חומצות שומן חופשיות אשר זורמות לכבד‪ ,‬במצבי חוסר באינסולין ועלייה בהפרשה של‬ ‫גלוקגון הכבד עושה לחומצות השומן ביטא אוקסידציה ויוצר גופי קטון‪ -‬ביטא הידרוקסיבוטיראט ואצטואצטאט‬ ‫)שהופך לאצטון‪ ,‬אותו ניתן להריח בנשימת החולים(‪ .‬החולים מייובשים כיוון שיש הפרשה מוגברת של שתן‪ ,‬יש‬ ‫בחילה והקאה בגלל שחרור החומצות ושחרור של אדרנלין וקורטיזול עקב הסטרס‪ ,‬לכן תהיה עלייה ניכרת בגופי‬ ‫הקטו וברמות הגלוקוז‪.‬‬

‫אנדוקרינולוגיה‪2012 -‬‬

‫מור אובר‬

‫הביטוי הקליני‪ -‬כאשר החולים מפתחים קטואצידו זיס התיאבון שלהם מופחת ויש בחילה והקאה‪ ,‬התייבשות‪,‬‬ ‫ירידת לחץ דם‪ ,‬קצב לב מוגבר‪ ,‬כאבי בטן‪ ,‬הנשימה היא לרוב מהירה ועמוקה‪ kussmaul breathing -‬על מנת‬ ‫לעשות פיצוי נשימתי על החמצת המטבולית ויש לה ריח של אצטון‪.‬‬ ‫אבחנה‪ -‬הבסיס הם ערכי סוכר מעל ‪ ,250‬נוכחות קטונים בדם או בשתן וחמצת מטבולית עם ‪ pH‬מתחת ל‪.7.3 -‬‬ ‫המפתח לטיפול במצב הוא מתן נוזלים‪ -‬זהו הדבר הראשון והחשוב ביותר‪ ,‬הדבר השני הוא מתן אינסולין לתוך‬ ‫הוריד תוך כדי ניטור המודינאמי ומעקב אחר המצב החומצי‪ -‬בסיסי והמצב האלקטרוליטי‪.‬‬ ‫סכרת סוג ‪ -2‬האבחנה השכיחה ביותר היא בצורה של ממצא אקראי בבדיקות דם‪ ,‬ייתכנו ממצאים הדומים לאלה‬ ‫של סכרת סוג ‪ -1‬מתן שתן מוגבר‪ ,‬צימאון‪ ,‬תיאבון מוגבר‪ .‬החולים מועדים לסיבוכים מוגברים בכלי דם ויכולים‬ ‫להסתובב שנים ללא אבחנה‪ ,‬ולעיתים מה שיוביל אליה הם סיבוכים כרוניים מאוחרים של המחלה‪ -‬אוטם בשריר‬ ‫הלב‪ ,‬בדיקת עיניים אקראית‪ .‬ישנה עלייה בסיכון להופעת זיהומים מסויימים‪ -‬בעיקר אבצסים עוריים‪ ,‬בדרכי‬ ‫השתן‪ ,‬לעיתים מגלים זאת במסגרת בירור של זיהום‪.‬‬ ‫הסיבוך החריף של סכרת סוג ‪ 2‬הוא מצב שנקרא ‪ hyperosmolar coma‬המאופיין בערכי סוכר גבוהים‬ ‫ובהתייבשות קיצונית‪ ,‬אין כאן קטואצידוזיס והחולים לא יראו חמצת‪ .‬החולים המועדים הם בדרך כלל מאד‬ ‫מבוגרים‪ ,‬סובלים מדמנציה‪ ,‬פיתחו זיהום והתייבשות ואז הם מגיעים במצב מאד קיצוני של התייבשות עם סוכר‬ ‫גבוה‪ ,‬זה מלווה בסיכון יחסית גבוה לתמותה‪.‬‬ ‫סיבוכים מאוחרים של המחלה‪ -‬סיבוכים מיקרווסקולאריים‪ -diabetic retinopathy -‬פגיעה בכלי הדם ברשתית‪,‬‬ ‫זוהי הסיבה המובילה לעיוורון באנשים בגיל הצעיר‪ ,‬סכרת הינה הסיבה המובילה לאי‪ -‬ספיקת כליות סופנית‪ ,‬היא‬ ‫מעלה את הסיכון לנוירופתיה שעשוייה בסופו של דבר לגרום לכיבים ברגליים‪ ,‬זוהי הסיבה השכיחה ביותר לצורך‬ ‫של קטיעת גפיים למעט תאונות‪ .‬בנוסף‪ ,‬המחלה מעלה את הסיכון לפגיעה בכלי הדם הגדולים ולמחלה‬ ‫מאקרווסקולארית‪ -‬ישנה עלייה בסיכון לאירועים מוחיים ולאוטם בשריר הלב‪ ,‬הסיכון לתמותה אצל חולים שעברו‬ ‫אוטם בשריר הלב או אירוע מוחי גבוהה פי ‪ 4 -2‬בחולי סכרת לעומת אנשים עם אותו סיבוך ללא סכרת‪.‬‬

‫לגבי השכיחות של רטינופתיה סכרתית‪ -‬היא קיימת בשני סוגי הסכרת והיא די נפוצה‪ .‬מתחת ל‪ 5 -‬שנים השכיחות‬ ‫גבוהה יותר בחולים עם סכרת סוג ‪ ,2‬ואפילו באחוז מסויים מהחולים נמצא אותה סמוך לזמן האבחנה‪ ,‬בסכרת סוג‬ ‫‪ 1‬זה יחסית נדיר בשלב זה‪ .‬לאחר ‪ 15‬שנים היא תופיע בכמעט כל החולים עם סכרת סוג ‪ 2‬וב‪84% -53% -‬‬ ‫מהחולים עם סכרת סוג ‪.1‬‬ ‫אנו מחלקים את הרטינופתיה לשני סוגים‪ -‬רטינופתיה לא פרוליפרטיבית‪ -background retinopathy -‬ניתן לראות‬ ‫דימומים ברשתית‪ ,‬איזורי התרחבות של כלי דם‪ -‬מיקרואנאוריזמות שהן בעלות נטייה לדמם‪ ,‬הופעה של משקעים\‬ ‫תפליטים חלבוניים שדולפים מכלי הדם ושינויים נוספים בורידים‪ .‬כל השינויים הללו גורמים להשפעה קטנה יחסית‬ ‫על הראייה‪.‬‬

‫אנדוקרינולוגיה‪2012 -‬‬

‫מור אובר‬

‫הצורה היותר מסוכנת היא הצורה הפרוליפרטיבית‪ -‬הפרוליפרציה נגרמת על ידי איסכמיה‪ ,‬ניתן לראות יצירה של‬ ‫המוני כלי דם קטנים חדשים שנוטים לדלוף‪ ,‬זה עלול לגרום לדימום ברשתית וב‪ vitreous humor -‬וליצירתה של‬ ‫צלקת עד כדי עיוורון‪ .‬הטיפול הוא בלייזר‪ .‬ישנו שחרור של כל מיני פקטורים כמו ‪ VEGF‬התורמים לפרוליפרציה של‬ ‫כלי דם‪.‬‬ ‫נראה שינויים נוספים המופיעים ברשתית‪ -‬בצקת במקולה‪ ,‬דימומים לתוך נוזל העין עד כדי היפרדות רשתית‬ ‫ועיוורון‪.‬‬ ‫הפגיעה הכלייתית‪ -‬סדר גודל של ‪ 30% -20%‬מהחולים מפתחים עדות כלשהי לפגיעה כלייתית לאחר ‪ 15‬שנה‬ ‫עם המחלה‪ .‬הביטוי הראשון להופעתה של נפרופטיה סכרתית )ברמה הקלינית ולא הפתולוגית( הוא הפרשה של‬ ‫חלבון בשתן‪ ,‬שבשלב הראשון הכמות שלו היא קטנה‪ .microalbuminuria -‬הטווח שבין ‪ 300 -30‬מ"ג ליום נקרא‬ ‫טווח המיקרואלבומינוריה‪ ,‬הוא מנבא התקדמות לכדי פגיעה כלייתית משמעותית יותר‪ macroalbuminuria -‬ו‪-‬‬ ‫‪ .end stage renal failure‬כמו כן‪ ,‬ניתן לעצור את ההתקדמות הזו‪ -‬גם על ידי איזון טוב של רמות הסוכר וגם על ידי‬ ‫תוספת תרופות‪.‬‬ ‫הכליות‪ -‬בדרך כלל בשלבי המחלה המוקדמים הכליות הן גדולות‪ ,‬מדברים על מנגנון של היפרפילטרציה וזרימת‬ ‫דם מוגברת דרך הכליה‪.‬‬ ‫האלבומינוריה‪ -‬מעלה מאד את הסיכון לתחלואה קרדיווסקולארית‪ -‬הסיכון הוא פי ‪ 10‬יותר לפתח אוטם בשריר‬ ‫הלב או תעוקת חזה בשני סוגי הסכרת לעומת חולה סכרת שאינו סובל מאלבומינוריה‪.‬‬ ‫מניעה וטיפול‪ -‬איזון טוב יותר של רמות הסוכר‪ -‬עבודות מראות שאיזון טוב יותר מוביל להפחתה בסיכון‬ ‫להתפתחות נפרופטיה‪ ,‬גם בחולים שפיתחו מיקרואלבומינוריה ניתן לראות כי זה מקטין את הסיכון להתקדמות‬ ‫למאקרואלבומינוריה על ידי שיפור האיזון‪ .‬איזון קפדני של לחץ הדם‪ ,‬בעיקר בסכרת סוג ‪ .2‬הגבלת חלבון בהדרכת‬ ‫דיאטנית‪ ,‬טיפול בגורמי סיכון נוספים לתחלואה קרדיווסקולארית‪ ,‬טיפול בהפרעות שומנים בדם‪ ,‬עיכוב מערכת‬ ‫הרנין‪ -‬אנגיוטנסין )בעיקר על ידי ‪ ,(ACEI, ARB‬כל חולה עם אלבומינוריה וסכרת יטופל על ידי תרופות ממשפחות‬ ‫אלה‪.‬‬ ‫‪ ACEI‬והכליה‪ -‬תרופות אלה הן בעלות השפעה סיסטמית להורדת לחץ דם‪ ,‬יש להן אפקט ספציפי המקל על‬ ‫הכליה‪ .‬אמרנו כי ישנה היפרפילטרציה וזרימה מוגברת של דם דרך הגלומרולוס‪ ,‬ה‪ ACEI -‬גורמים להרחבתה של‬ ‫הארטריולה הא)‪(E‬פרנטית ולכן מורידים את לחץ הפילטרציה בגלומרולי‪ .‬ניתן לראות כי הם מאטים את התקדמות‬ ‫המחלה הכלייתית‪.‬‬ ‫‪ -Diabetic foot‬קשורה בנוירופתיה ופגיעה עצבית‪ ,‬בדרך כלל החולים המפתחים אותה הם חולים עם סכרת‬ ‫המוזנחת לאורך המון שנים‪ ,‬בעלי היסטוריה של סיבוכים מיקרווסקולאריים נוספים‪ -‬רטינופתיה\ אלבומינוריה\‬ ‫נוירופתיה‪ .‬זה יותר שכיח בגברים‪ ,‬שמנים ומעשנים‪ ,‬שהמערכת החברתית התומכת בהם היא בדרך כלל פחות‬ ‫טובה‪.‬‬ ‫גורמי סיכון להופעת רגל סכרתית‪ -‬זהו הסיבוך שהכי קל למנוע וברגע שהוא מתפתח זוהי קטסטרופה מבחינת‬ ‫החולה‪ .‬יש עניין של מבנה הרגל שיכול להשפיע על הלחץ המופעל עליה‪ 90% ,‬מהחולים בעלי פגיעה נוירולוגית‪-‬‬ ‫ניתן לגלות זאת בבדיקה שנקראת ‪ .monofilament‬מרכיב נוסף היא הפגיעה הווסקולארית‪ -‬בחלק מהחולים‬ ‫תיתכן היצרות בכלי הדם ואפילו היותר גדולים )בעיקר בגברים(‪ ,‬חשוב לזהות זאת כיוון שאם לא נשפר את זרימת‬ ‫הדם לגפה לא ניתן יהיה להציל אותה‪ .‬אחד מגורמי הסיכון המשמעותיים ביותר להתפתחות של כיב חדש הוא‬ ‫קיו מו של כיב קודם‪.‬‬

‫אנדוקרינולוגיה‪2012 -‬‬

‫מור אובר‬

‫בדרך כלל‪ ,‬חולה בעל גורמי סיכון מפתח טראומה‪ -‬כניסה של גוף זר‪ ,‬הוא לא חש זאת ועלול להיחתך ולהידקר‪,‬‬ ‫מתפתח כיב ועליו מתלבש זיהום‪ ,‬יש לו יכולת מופחתת לרפא פצעים עקב הירידה בזרימת הדם לגפיים‪ ,‬מה‬ ‫שמוביל לאמפוטציה‪.‬‬ ‫הא'‪ -‬ב' של טיפול בחולי סכרת היא מניעה‪ -‬ניסיון לאיזון טוב של הסוכר‪ ,‬בדיקה של כף הרגל על ידי רופא או‬ ‫אחות‪ ,‬הסתכלות יומית על כף הרגל‪ ,‬הגנה עליה‪ ,‬התאמה של מדרסים לחולים עם דפורמציות\ נוירופתיה‪ ,‬הערכה‬ ‫ווסקולארית וטיפול באיסכמיה של הרגל‪ .‬אם כבר הופיע כיב אלמנט חשוב בטיפול הוא הורדת הלחץ מכף הרגל‪-‬‬ ‫זה חשוב במניעה ראשונית‪.‬‬ ‫בדיקת כף רגל‪ -‬על מנת לראות האם יש או אין בצקת‪ ,‬מהי הטמפ'‪ ,‬שינויים בצבע‪ ,‬אודם או חום מקומי‪ ,‬עדות‬ ‫לזיהומים‪ ,‬סדקים בעור‪ ,‬כיבים‪ ,‬דפורמציות‪ ,‬בדיקה של דפקים‪ ,‬מצב היגייני‪ ,‬פטרת בציפורניים ובדיקה תחושתית‬ ‫נוירולוגית‪.‬‬ ‫אם החולה כבר פיתח רגל סכרתית נחפש את הגורם המזהם‪ -‬לעיתים על ידי ביופסיה עמוקה‪ ,‬צילומים‪ ,‬חיפוש‬ ‫אחר הליך של אוסאומייליטיס‪.‬‬ ‫נראה רגל מחולה שהיה רגע לפני אמפוטציה‪ ,‬לאחר טיפול משולב שכלל אנטיביוטיקה‪ ,‬איזון של הסוכר‪ ,‬שליטה‬ ‫בלחץ דם‪ ,‬מתן מקומי של חמצן )לא מוכח(‪ ,‬מצבו השתפר‪ .‬בהמשך ההחלמה הייתה כמעט מלאה‪.‬‬ ‫הקשר בין איזון הסוכר לבין הסיכון לסיבוכים‪ -‬הוא מוכח בצורה טובה בהקשר של סיבוכים מיקרווסקולאריים‪,‬‬ ‫בעבודה שנעשתה לפני ‪ 20‬שנה של חולים שאוזנו לעומת כאלה שלא אוזנו נצפתה ירידה ניכרת בסיבוכים בחולים‬ ‫המאוזנים‪.‬‬ ‫נראה את הסיכון היחסי לסיבוכים לעומת רמות ההמוגלובין ‪ -A1C‬ככל שהוא נמוך יותר כך הסיכון לפתח סיבוכים‬ ‫שונים של המחלה הוא קטן יותר‪ ,‬מתחת ל‪ A1C 7- 8 -‬תוספת הסיכון לסיבוכים הייתה קטנה‪ .‬אם ניקח חולה מאד‬ ‫לא מאוזן‪ -‬שעומד‪ ,‬נניח‪ ,‬על ‪ A1C 11‬ונצליח להוריד או תו אפילו ל‪ ,A1C 10 -‬האפקט המגן שיהיה להתערבות יהיה‬ ‫משמעותי יותר אפילו אם נוריד אותו מ‪ A1C 7 -‬ל‪.A1C 6 -‬‬

‫סכרת סוג ‪ -2‬ממצא של איזון גליקמי טוב יותר הוביל לירידה של ‪ 25%‬לערך בסיכון לפתח סיבוכים‬ ‫מיקרווסקולאריים‪.‬‬ ‫סיבוכים מאקרווסקולאריים‪ -‬הנתונים הם פחות חד‪ -‬משמעיים‪ -‬הירידה היא בסביבות ‪.15%‬‬ ‫ניטור החולים‪ -‬מרבית החולים בעלי מכשיר למדידת סוכר בבית‪ -Hb A1C .‬משמש להערכת האיזון הגליקמי של‬ ‫החולה‪ ,‬ההמוגלובין עובר תהליך של גליקוזילציה שהיא אינה הפיכה‪ ,‬ניתן לבדוק את אחוז ההמוגלובין שעבר‬ ‫אותה‪ .‬זה נשאר לכל אורך חיי הכדורית האדומה‪ 120 -100 -‬יום‪ .‬מידת הגליקציה של ההמוגלובין יכולה להיות‬ ‫מדד לממוצע הסוכר ב‪ 3 -‬החודשים האחרונים‪ .‬אם נעשה גרף של ממוצע בדיקות הסוכר הביתיות מול המוגלובין‬

‫אנדוקרינולוגיה‪2012 -‬‬

‫מור אובר‬

‫‪ A1C‬תתגלה קורלציה לינארית‪ .‬ישנו פיזור של נקודות סביב הקו הלינארי אך הקורלציה היא טובה‪ .‬זהו כלי‬ ‫המשמש אותנו לצורך המעקב אחר חולי הסכרת‪.‬‬ ‫ערכי הנורמה של ה‪ A1C -‬הם מתחת ל‪ ,5.5 -‬אצל חולי סכרת היעד עבור כל חולה נקבע באופן אינדיבידואלי‬ ‫שתלוי בהרבה מאד פרמטרים‪.‬‬ ‫מתחת ל‪ 7 -6.5 -‬האיזון הוא טוב‪ ,‬מעל ‪ 7‬ומתחת ל‪ 8 -‬האיזון בינוני ומ‪ 8 -‬צפונה האיזון הוא לא טוב‪.‬‬

‫טיפול‪:‬‬ ‫דיאטה ופעילות גופנית‪ -‬נראה את הסבירות להגעה ליעד ‪ A1C‬סביר באמצעות דיאטה ופעילות גופנית לבד‪,‬‬ ‫בשלביה הראשונים של המחלה בסביבות ‪ 25%‬מהחולים עשויים להגיע לכך‪ ,‬זה ירד עם המשך המחלה‪ .‬רוב‬ ‫החולים צריכים לקבל טיפול תרופתי‪ ,‬ההמלצה היא לתת טיפול עם האבחנה של המחלה‪ .‬בכל זאת‪ ,‬דיאטה‬ ‫ופעילות גופנית הם המפתח לטיפול בכל שלבי המחלה‪ .‬יש שילוב של תזונאית בכל טיפול בחולה‪.‬‬ ‫מבקשים לעשות פעילות למשך ‪ 2.5‬שעות בשבוע\ ‪ 4‬פעמים בשבוע‪.‬‬ ‫כלכלה‪ -‬ההמלצות להוריד את השומנים הרוויים ועתירי הכולסטרול ולאכול מאכלים עשירים בסיבים‪ ,‬יש שמצדדים‬ ‫בדיאטה הים‪ -‬תיכונית‪ ,‬כולל עבודות מאיזורנו‪.‬‬ ‫זהו כמובן לא הבסיס היחידי לטיפול‪.‬‬ ‫התרופות‪ -‬מחולקות למספר משפחות‪ -‬הראשונה היא ‪ alpha- glucosidase inhibitors‬שהוא האנזים המפרק את‬ ‫הרב‪ -‬סוכר של גלוקוז למונו‪ -‬סוכר במעי‪ ,‬לכן יש עיכוב של ספיגת הגלוקוז‪ ,‬למשל‪ ,Acarbose -‬הוא מונע את‬ ‫העלייה ברמות הסוכר בדם לאחר האוכל כיוון שהוא מאט את ספיגתו‪.‬‬ ‫הקו הראשון של הטיפול הם ה‪ -Metformin\ Glucophage -Biguanides -‬המנגנון המדוייק של פעולתם אינו ברור‪,‬‬ ‫ישנן עדויות מעניינות לגבי אפקט מגן נגד תחלואה קרדיווסקולארית ואפילו נגד סרטן‪ -‬יש אנשים שאינם חולי‬ ‫סכרת המטופלים בהם במסגרת מחקרים‪ .‬הם מקטינים את ייצור הסוכר בכבד‪ ,‬מגבירים גליקוליזה ברקמת‬ ‫השריר‪ ,‬מורידים תיאבון‪ ,‬הטרגט העיקרי שלהם הוא הכבד‪.‬‬ ‫‪ -Sulfonylurea‬מטרגטות את תאי הביטא ומביאות להגברה בהפרשת האינסולין‪ ,‬האב טיפוס הוא ‪.Glibenclamide‬‬ ‫משפחה מעניינת נוספת של תרופות היא ה‪ thiazolidinones -‬המורידות את התנגודת לאינסולין בשריר‪ ,‬בכבד‬ ‫וברקמת השומן‪ ,‬התוצאה היא ירידה ברמת הסוכר‪.‬‬ ‫אנלוגים של ‪ -GLP- 1‬מחקים את פעולת ההורמון או מעכבים את האנזים המפרק אותו שנקרא ‪.DPP4‬‬

‫אנדוקרינולוגיה‪2012 -‬‬

‫מור אובר‬

‫אם כן‪ ,‬ישנן תרופות המגבירות את כמות האינסולין במערכת )‪,Sulfonylurea -(insulin secretagogues‬‬ ‫‪ -Meglitinides‬תרופות שעובדות בצורה דומה לסולפוניל אוריאה אך הן מעט שונות מבחינת הפרמקולוגיה שלהן‪.‬‬ ‫גם מתן אינסולין ו‪ GLP- 1 -‬מעלה את רמתו של אינסולין‪.‬‬ ‫תרופות המעלות את ההשפעה של אינסולין‪ .Biguanides & Thiazolidinones -‬תרופות המקטינות את הספיגה של‬ ‫גלוקוז במעי‪.alpha- glucosidase inhibitors -‬‬ ‫תרופות המגבירות הפרשת אינסולין‪ -‬היעילות של הטיפול תלויה בקיומם של תאי ביטא תקינים‪ ,‬הן די אפקטיביות‬ ‫בהורדת הסוכר‪ -‬מורידות את ה‪ A1C -‬ב‪ ,2% -1% -‬נותנים אותן פעם‪ -‬פעמיים ביום‪ .‬תופעות הלוואי העיקריות הן‬ ‫עלייה במשקל עקב העלייה בהפרשת אינסולין והיפוגליקמיה אם החולה לא קיבל מספיק פחמימות במזון‪.‬‬ ‫מנגנון הפעולה של התרופה‪ -‬גלוקוז נכנס לתא הלבלב דרך טרנספורטר‪ ,‬עובר תהליך של גליקוליזה‪ ,‬הפירובאט‬ ‫נכנס למעגל קרבס‪ ,‬זה מוביל לעלייה ביחס של ‪ ,ATP\ ADP‬כתוצאה מכך יש סגירה של תעלות אשלגן בממברנת‬ ‫התא‪ ,‬היא גורמת לדה‪ -‬פולריזציה של ממברנת התא‪ ,‬פתיחת תעלות סידן‪ ,‬כניסת סידן מבחוץ וגיוס שלו ממאגרים‬ ‫ואמפליפיקציה של ההפרשה‪ .‬כתוצאה מכך יש אקסוציטוזיס והפרשת גרנולות של אינסולין‪ .‬תעלות האשלגן‬ ‫מצומדות לחלק שנקרא ‪ sulfonylurea receptor‬שהליגנד האנדוגני שלו אינו ידוע‪ ,‬הן עושות פוטנציאציה של‬ ‫פוטנציאל הממברנה ומגבירות הפרשת אינסולין‪.‬‬

‫ה‪ Meglitinides -‬נקשרים לאתר אחר‪ ,‬מובילים לדה‪ -‬פולריזציה של הממברנה ולהפרשה של אינסולין במנגנון‬ ‫דומה‪ .‬הם נותנים פיק מוקדם יותר של הפרשת אינסולין‪ ,‬אך הוא גם מפסיק להיות מופרש מהר יותר‪ .‬זה יכול‬ ‫למנוע את העלייה בסוכר לאחר האוכל בצורה יותר טובה‪ .‬יש ליטול אותם ממש לפני כל ארוחה‪.‬‬ ‫‪ -Metformin‬יעילותו תלויה בקיומו של אינסולין‪ ,‬הוא מגביר את הרגישות הכבדית עבורו‪ ,‬הירידה ב‪ HbA1C -‬היא‬ ‫דומה לזו שנצפית בעת מתן של ‪ .sulfonylurea‬תופעות לוואי‪ -‬במערכת העיכול‪ -‬טעם מתכתי בפה‪ ,‬ירידה‬ ‫בתיאבון‪ ,‬שלשולים עד כדי צורך בהפסקת התרופה‪ .‬תופעת הלוואי המשמעותית והמסוכנת ביותר של התרופה‬

‫אנדוקרינולוגיה‪2012 -‬‬

‫מור אובר‬

‫היא עלייה בלקטאט בדם והתפתחות של חמצת לקטית‪ .‬התרופה מגבירה גליקוליזה ועל כן יכולה לגרום ל‪lactic -‬‬ ‫‪ ,acidosis‬סה"כ הסיכוי הוא קטן אך ישנם מצבים בהם הסיכון עולה‪ -‬למשל במצב של אי‪ -‬ספיקת כליות‪ ,‬שבו‬ ‫הפינוי של לקטאט מופחת‪ .‬בחולה כזה חייבים להפסיק את הטיפול‪.‬‬ ‫חולים מועדים נוספים הם חולים עם אי‪ -‬ספיקה כבדית‪ ,‬שצורכים אלכוהול ביתר‪ ,‬הסובלים ממחלת כלי דם‬ ‫פריפרית שבגינה הפרפוזיה של הרקמה קטנה יותר‪ .‬המצב שמהווה את התוויית הנגד העיקרית הוא אי‪ -‬ספיקת‬ ‫כליות‪.‬‬ ‫‪ -Alpha- glucosidase inhibitors‬התרופה היא פחות אפקטיבית מבחינת הירידה ב‪ ,A1C -‬היא מונעת‬ ‫היפרגליקמיה לאחר ארוחות על ידי עיכוב הספיגה של גלוקוז‪ ,‬מה שגורם לו לעבור תסיסה במעי ולכן הרבה חולים‬ ‫סובלים מגזים‪.‬‬ ‫‪ -Thiaglitazones‬ישנם חברים של המשפחה שיצאו מהשוק )‪ ,(Roziglitazone, Troglitazone‬הם נקשרים ל‪-‬‬ ‫‪ PPARγ‬שהוא רצפטור נוקלארי אשר מפעיל הרבה מאד גנים והתוצאה היא ירידה בתנגודת לאינסולין‪ .‬יש להם‬ ‫ככל הנראה אפקטים מגינים על תא הביטא‪ -‬נראה עבודה שבה רואים חתכים מלבלבים של עכברים סכרתיים לפני‬ ‫ואחרי טיפול עם גליטזונים‪ -‬לאחריה האיים גדולים יותר ומלאים באינסולין‪.‬‬

‫יעילות‪ -‬האפקט של התרופה הוא מעט פחות לעומת זה של מטפורמין או סולפוניל אוריאה‪ ,‬היא ניטלת ‪2 -1‬‬ ‫פעמים ליום‪ ,‬היא עשוייה לגרום לעלייה במשקל עקב דיפרנציאציה של רקמת השומן‪ ,‬ההשמנה היא פריפרית ולא‬ ‫בטנית‪ ,‬בנוסף היא יכולה לגרום להופעת בצקות‪ ,‬אנמיה והיו גם חששות לגבי הגברת הסיכון לתחלואה‬ ‫ווסקולארית‪.‬‬ ‫‪ -GLP- 1 analogues‬נראה את האפקט של מתן ‪ GLP- 1‬באינפוזיה לחולים עם סכרת סוג ‪ .2‬בשלב ראשון יש‬ ‫היפרגליקמיה‪ ,‬בהמשך ישנה ירידה ברמת הסוכר‪ ,‬מה שגורם לכך הינה הפרשה מוגברת של אינסולין‪ .‬ניתן לראות‬ ‫את האפקט האינקרטיני‪ -‬רואים את הגברת ההפרשה של אינסולין רק כאשר הסוכר גבוה‪ ,‬היא חולפת כאשר הוא‬ ‫יורד‪ GLP- 1 ,‬למעשה עושה אמפליפיקציה ואינו גורם להפרשה לכשעצמו‪ .‬הסיכוי לפתח היפוגליקמיה הוא‪ ,‬לכן‪,‬‬ ‫קטן‪ GLP- 1 .‬מעכב הפרשת גלוקגון‪ ,‬זה חולף כאשר הסוכר חוזר לערך תקין‪.‬‬

‫אנדוקרינולוגיה‪2012 -‬‬

‫מור אובר‬

‫ישנן עדויות לגבי אפקט שיש לו בהגנה על איי הלבלב‪ .‬הבעיה היא שזמן מחצית החיים שלו הוא קצר )כ‪ 4 -‬דקות(‪,‬‬ ‫הוא מתפרק אנזימתית על ידי אנזים שנקרא ‪ DPP4‬שנמצא באנדותל ובכבד‪ .‬היו מחשבות שונות לגבי עקיפת‬ ‫הבעיה‪ ,‬בעקבותיהן הועלו מספר פתרונות לעניין‪ -‬קיימת לטאת ענק )‪ (Gila monster‬שנמצאת באריזונה שהסתבר‬ ‫שברוק שלה היא מפרישה הורמון שהוא הומולוגי ב‪ 40% -‬ל‪ GLP1 -‬ונקרא ‪ ,Exendin- 4‬הוא נקשר באופן דומה ל‪-‬‬ ‫‪ .GLP- 1 receptor‬מה שייחודי בו זה שהוא לא עובר פירוק על ידי ‪.DPP4‬‬ ‫הוא הפך להיות ה‪ GLP- 1 analogue -‬הראשון שנכנס לשימוש‪ ,‬הטיפול ניתן בזריקה פעמיים ביום והוא גורם‬ ‫לירידה בערכי הסוכר‪.‬‬ ‫קיים היום ‪ GLP- 1 analogue‬נוסף שנקרא ‪ -(Liraglutide) Victosa‬הוסיפו להורמון האנושי חומצה שומנית‪ ,‬הוא‬ ‫משוחרר באיטיות לדם ואינו מתפרק מהר‪ .‬הוא משמש תרופה לסכרת סוג ‪ .2‬בנוסף הוא מוביל לירידה במשקל‪.‬‬ ‫עיכוב האנזים ‪ -DPP4‬פותחו ‪ 4‬מעכבים פרמקלוגיים הנמצאים כיום בשוק שניתנים דרך הפה ומעכבים את פעילות‬ ‫האנזים‪ ,‬לכן ישנה עלייה ברמת של ה‪ GLP- 1 -‬האנדוגני‪ .‬יתרון משמעותי של התרופה הוא שהיא אינה גורמת‬ ‫להיפוגליקמיה‪ .‬השימוש שלה הולך ונהיה נפוץ בחולים‪.‬‬ ‫הטיפול בסכרת סוג ‪ -1‬עד שנות ה‪ 20 -‬של המאה הקודמת‪ ,‬החולים בסכרת סוג ‪ 1‬נפטרו מסיבוכי המחלה‪.‬‬ ‫האינסולינים הקלאסיים הם ה‪ -regular -‬הוא מתחיל לעבוד תוך חצי שעה‪ -‬שעה מההזרקה‪ ,‬מגיע לפיק תוך ‪4 -2‬‬ ‫שעות ופועל ל‪ 10 -6 -‬שעות‪ .‬ה‪ NPH -‬מכיל פרוטמין שגורם לשחרור איטי שלו ומשפיע לאחר שעה‪ -‬שעתיים‬ ‫מההזרקה‪ ,‬הפיק שלו הוא תוך ‪ 8 -4‬שעות והוא פועל למשך ‪ 20 -10‬שעות‪ .‬זה גרם לחוסר יציבות גליקמית אצל‬ ‫חלק מהחולים‪.‬‬ ‫הטיפול היה מעין טיפול משולב של ‪ -regular + NPH‬ה‪ regular -‬היה נלקח בבוקר ונועד לכיסוי הארוחה וה‪NPH -‬‬ ‫שהיה נלקח יחד איתו נועד לכיסוי ארוחת הצהריים‪ .‬אותו דבר היה נעשה בערב‪ .‬זה לא פיזיולוגי והגביל את‬ ‫היכולת להגיע לאיזון טוב‪.‬‬

‫כיום הטיפול הוחלף ב‪ -basal bolus -‬החולה מקבל אינסולין ארוך טווח על מנת לכסות את ייצור הסוכר בין‬ ‫הארוחות‪ ,‬ובנוסף הוא מקבל לפני כל ארוחה בולוס אינסוליני המהווה ‪ 20% -10%‬מתצרוכת האינסולין היומית‪.‬‬ ‫זה מחקה טוב יותר את הפרשת האינסולין באדם בריא‪.‬‬ ‫הקינטיקה‪ -‬ניתן לראות כי ישנם פיקים מאד חדים של עלייה באינסולין אצל אדם בריא‪ ,‬הפיק הוא חד וקצר‪.‬‬ ‫באמצעות טיפול ב‪ regular -‬רמת האינסולין היא יחסית גבוהה והחולה צריך לאכול הרבה על מנת למנוע‬ ‫היפוגליקמיה‪ .‬זה גרם לכך שנעשו ניסיונות ליצירת אנלוגים של אינסולין שיהיו בעלי פרמקוקינטיקה שתחקה‬ ‫בצורה טובה את הפיזיולוגיה הנורמאלית של הפרשתו‪.‬‬

‫אנדוקרינולוגיה‪2012 -‬‬

‫מור אובר‬

‫ישנם שני אנלוגים כאלה‪ -Lispro & Aspart -‬שנוצרו על ידי החלפה של שתי חומצות אמינו בפפטיד של אינסולין‪.‬‬ ‫מה שמאפיין את האנלוגים הללו זה שהאינסולין הרגיל יוצר מעין הקסמרים ברקמה התת‪ -‬עורית‪ ,‬להם לוקח כחצי‬ ‫שעה להתפרק ולהיספג לדם‪ .‬לעומתם‪ ,‬הפפטידים הללו לא נותרים כהקסמרים ועל כן הספיגה שלהם היא מהירה‪.‬‬ ‫הפיק הוא מוקדם יותר והפסקת ההשפעה היא מהירה יותר‪ .‬זה מחקה את הפיזיולוגיה של הפרשת האינסולין‬ ‫בתגובה למזון‪.‬‬ ‫אנלוג נוסף שקיים הוא ארוך טווח‪ -Glargine -‬עשו מודיפיקציה בשתי שרשרות האינסולין‪ -‬החליפו חומצה והוסיפו‬ ‫שני ארגינינים‪ ,‬הוא משתחרר באופן הדרגתי וקבוע מאיזור ההזרקה לדם‪ ,‬אין לו פיק‪ .‬הוא מאפשר לקום עם רמת‬ ‫סוכר שהיא יותר ניתנת לניבוי וטובה בצום ומקטין את הסיכון להופעת היפוגליקמיה בלילה‪.‬‬

‫ישנו אנלוג באזאלי נוסף )‪ (Detemir‬שבו הוסיפו נגזרת של חומצה שומנית שמאפשרת קשירה טובה יותר‬ ‫לאלבומין‪ ,‬הוא בעל השפעה ארוכה יותר פרמקוקינטית‪.‬‬ ‫אם כן‪ ,‬יש לנו אנלוגים שפועלים מיידית‪ regular & NPH ,‬וכן גם אנלוגים ארוכי טווח‪.‬‬

‫מבחינת הפרמקוקינטיקה של האינסולינים שפועלים מיידית‪ -‬ה‪ Lispro & Aspart -‬פועלים תוך ‪ 10‬דקות‪ -‬חצי‬ ‫שעה‪ ,‬משך ההשפעה הוא קצר יותר ויש להם פיק תוך שעה‪ -‬שעתיים‪ ,‬ה‪ regular -‬פועל תוך חצי שעה‪ -‬שעה‪ ,‬יש‬ ‫לו פיק לאחר ‪ 4 -2‬שעות ומשך ההשפעה שלו הוא ‪ 10 -6‬שעות‪ ,‬ה‪ NPH -‬פועל תוך שעה‪ -‬שעתיים‪ ,‬יש לו פיק‬ ‫לאחר ‪ 8 -4‬שעות ומשך ההשפעה שלו הוא ‪ 20 -10‬שעות‪ ,‬ה‪ Glargine -‬פועל תוך שעה‪ -‬שעתיים‪ ,‬אין לו פיק‬ ‫והרמה שלו היא אחידה לכמעט ‪ 24‬שעות‪.‬‬ ‫סכמטית‪ -‬החולה מקבל זריקה אחת לרוב לפני השינה\ בבוקר של אינסולין ארוך טווח אשר מכסה עליו בין‬ ‫הארוחות‪ ,‬לפני כל ארוחה הוא מקבל אינסולין שפועל מיידית‪.‬‬

‫אנדוקרינולוגיה‪2012 -‬‬

‫מור אובר‬

‫הטיפול הפיזיולוגי ביותר הוא במשאבת אינסולין‪ -‬היא מחוברת אל מתחת לעור במעין פרפרית‪ ,‬המשאבה נותנת‬ ‫הזלפה רציפה של אינסולין מיידי‪ ,‬החולה נותן תוספות בעת לחיצה על כפתור על מנת לכסות את הארוחות‪ .‬ישנן‬ ‫משאבות עם סנסור‪ -‬חיישן המודד באופן רציף את רמות הסוכר‪ ,‬המשודרת למשאבה‪ ,‬החולה יכול להתאים כך את‬ ‫הטיפול‪.‬‬

‫אנדוקרינולוגיה‪2012 -‬‬

‫מור אובר‬

‫פרופ' דרזנר‪ -‬פולק‪.‬‬ ‫‪:Benign diseases of the thyroid‬‬ ‫בלוטת התריס יושבת במנח קדמי על הטרכיאה‪ ,‬מתחת ל‪ ,Adam’s apple -‬היא בעלת שתי אונות ו‪isthmus -‬‬ ‫באמצע‪ .‬הבלוטה היא שטחית ועל כן ניתן להתרשם ממנה בבדיקה פיזיקאלית וכן מממצאים במבנה שלה‪-‬‬ ‫סדירות‪ ,‬אי‪ -‬סדירות‪ ,‬גושים‪ .‬לא אמורים לחוש את הבלוטה מעל הזרוע של ה‪ ,SCM -‬האונה הימנית שלה גדולה‬ ‫מהשמאלית והיא שוקלת כ‪ 20 -‬גר'‪.‬‬ ‫בחתך רוחבי‪ -‬הבלוטה חובקת כל מיני איברים‪ -‬הטרכיאה‪ -‬יש אנשים שיש להם הגדלה של התירואיד באופן‬ ‫שלוחץ עליה ונותן תמונה של חסימה בדרכי הנשימה העליונות‪ ,‬מאחוריה נמצא הוושט‪ ,‬שלחץ עליו יכול אף הוא‬ ‫להוביל את החולה לרופא‪.‬‬ ‫הבלוטה מכילה שקיקים של אפיתל המצפים נוזל שנקרא קולואיד המורכב בעיקר מ‪ -thiroglobulin -‬חלבון מפתח‬ ‫בפיזיולוגיה של בלוטת התירואיד‪ ,‬עליו נוצרים הורמוני התריס‪ ,‬הוא מופרש לזרם הדם ומשמש לפתולוגיה‬ ‫ולמקרים של ‪) factitious thyroiditis‬תירואידיטיס מלאכותית(‪.‬‬ ‫הבלוטה מפרישה ‪ 3‬הורמונים‪ -‬היא מייצרת בעיקר ‪ -T4- thyroxin‬המכיל ‪ 4‬יונים של יוד‪ ,‬ו‪ ,T3 -‬במצב נורמאלי‬ ‫‪ 80%‬מתוצריה הם ‪ .T4‬קיים גם תוצר שנקרא ‪ rev- T3‬שהוא הורמון לא פעיל‪ ,‬הוא עולה במצבי רעב ומחלה ואינו‬ ‫מאפשר את פעילות הורמון התריס‪ T3 .‬הוא ההורמון הפעיל ו‪ T4 -‬הוא פרה‪ -‬הורמון‪ ,‬הבלוטה מייצרת בעיקר ‪T4‬‬ ‫והוא הופך ברקמות ל‪.T3 -‬‬ ‫יוד הוא חיוני לסינתזה של הורמוני התריס ובלוטת התריס היא האיבר היחיד בגוף שמשתמש בו‪ .‬המקור הוא‬ ‫חיצוני‪ ,‬הצריכה של יוד משתנה במהלך החיים‪ -‬ילדים צורכים פחות‪ ,‬מבוגרים צורכים בסביבות ה‪ 150 -‬מיקרוגרם‬ ‫ליום ובהיריון צריך מעט יותר‪ .‬המקור הוא במי השתייה ובהרבה ארצות מי השתייה חסרים יוד‪ .‬למשל‪ -‬באמריקה‬ ‫ישנה העשרה של המים ביוד ולכן הכמות מספקת‪ ,‬בהרבה ארצות אחרות הכמות איננה מספיקה ולכן ה‪WHO -‬‬ ‫יצא בהמלצה להעשיר את המים ביוד‪ .‬הסיבה לכך היא שהורמון בלוטת התריס הוא הכרחי להתפתחות‪ ,‬יילודים‬ ‫שהאימהות שלהם לא צרכו מספיק יוד במהלך ההיריון עשויים להיוולד עם פיגור קשה שנקרא ‪.cretinism‬‬ ‫על מנת לדעת שהכמות של היוד מספיקה מתבססים על ההפרשה שלו בשתן שהיא ‪ 70% -60%‬מה‪intake -‬‬ ‫בסקרים אוכלוסייתיים‪.‬‬ ‫נראה סכימה של ‪ -follicular cell‬יון היוד נכנס נגד מפל ריכוזים על ידי משאבה המשחלפת אותו בנתרן‪ ,‬בבלוטה‬ ‫הוא הופך מ‪ I- -‬ל‪ I -‬על ידי חימצון‪ ,‬מגיע לקצה האפיקלי של הממברנה‪ ,‬מופרש לחלל ועל ידי אנזים ועובר קישור‬ ‫לטירוזין על ידי אנזים שנקרא ‪ .thyroxine peroxidase‬תחילה הטירוזין מחובר לשני יוני יוד ובהמשך הוא עובר‬ ‫צימוד ל‪ .tri\ tetra iodothyronine -‬לאחר מכן ההורמון חוזר לתא‪ ,‬משתחרר מהתירוגלובלין בציטוזול ויוצא לזרם‬ ‫הדם‪.‬‬

‫אנדוקרינולוגיה‪2012 -‬‬

‫מור אובר‬

‫הטרנספורטר המשחלף נתרן ביוד נפגע במחלות אוטואימוניות של בלוטת התירואיד‪ ,‬האנזים ‪thyroxine‬‬ ‫‪ peroxidase‬הוא אנזים מפתח באבחנה של מחלות אוטואימוניות של התירואיד וגם נגדו נוצרים נוגדנים‪.‬‬ ‫תירוגלובולין דולף לעיתים אף הוא לזרם הדם ומשמש למעקב אחר קיומה של רקמת תירואיד פעילה‪ -‬זאת הסיבה‬ ‫שבסרטן‪ ,‬בו מוציאים את כל התירואיד‪ ,‬מודדים את רמותיו על מנת לוודא כי המחלה לא חזרה‪ .‬דבר נוסף‪ -‬הורמון‬ ‫התריס גורם לירידה במשקל ולכן יש שנוטלים אותו מסיבה זו‪ ,‬על מנת להבדיל בין הורמון אנדוגני לבין הורמון‬ ‫חיצוני נבדוק את רמות התירוגלובולין‪ -‬אם הן גבוהות הרי שהמקור הוא אנדוגני‪.‬‬ ‫הורמוני התריס מופרשים לזרם הדם‪ -‬כאשר ‪ 80%‬מההפרשה היא של ‪ ,T4‬ההורמונים נמצאים בשני מצבים‪-‬‬ ‫חופשי‪ -‬פעיל או קשור‪ .‬רוב החלבון‪ 95% ,‬ומעלה‪ ,‬נמצא במצב קשור לחלבונים בדם ולכן קיים מאגר זמין של‬ ‫הורמוני תריס למצב בו תהיה פגיעה בפונקציה הסינטטית\ ההפרשתית מהבלוטה עצמה‪ .‬ההור מונים החופשיים‬ ‫הם בעלי הפעילות הביולוגית‪ ,‬אחראיים למשוב ברמה המוחית‪ ,‬עוברים מטבוליזם ומיעוטם מופרש בצואה‪ .‬הרמה‬ ‫של ההורמון החופשי היא הרלוונטית בבדיקות דם‪.‬‬ ‫נראה תא בלוטה‪ ,‬ההורמון מופרש ונישא בזרם הדם בצורה קשורה ברובו‪ ,‬הוא נקשר בעיקר לחלבון המייוצר על‬ ‫ידי הכבד שנקרא ‪ ,thyroxine binding globulin- TBG‬רמתו משתנה במצבים שונים‪ .‬רוב ההורמון קשור ל‪,TBG -‬‬ ‫מיעוטו קשור ל‪ transthyretin- TTR -‬ועוד פחות מכך קשור לאלבומין‪ .‬זה נכון יותר עבור ‪ T4‬לעומת ‪ .T3‬חלבון ה‪-‬‬ ‫‪ TBG‬נמצא תחת השפעה של הרבה מצבים קליניים‪.‬‬ ‫אסטרוגן מעלה את רמותיו‪ ,‬לכן אם ה‪ total T3\ T4 -‬גבוה לא בהרכח ישנה פעילות יתר של הבלוטה‪ .‬למשל‪ -‬זה‬ ‫יכול להופיע באישה שנוטלת אסטרוגן שגורם לעלייה ברמות החלבון ה‪ TBG -‬אך לא ברמות ההורמון החופשי‪.‬‬ ‫אנדרוגן עושה את ההיפך וגורם לירידה ברמות ה‪ ,TBG -‬מחלת כבד ומחלות כרוניות אף הן משפיעות עליו וגורמות‬ ‫לירידה ברמותיו‪ .‬אם כן‪ ,‬כאשר נמצא בבדיקה רמת ‪ total hormone‬נמוכה או גבוהה נשאל את עצמינו האם‬ ‫הבעיה היא בכלל בחלבון הקושר‪.‬‬ ‫מטבוליזם‪ -‬הורמון התריס מופרש מהבלוטה קשור ברובו‪ ,‬כך קיימות רזרבות לימים קשים‪ ,‬כאשר ההורמונים‬ ‫הקשור והחופשי מגיעים לרקמות המטרה הם פועלים עליהן‪ .‬למעשה כל תא בגוף מושפע מהורמוני התריס‪T4 ,‬‬ ‫הופך ל‪ T3 -‬בזרם הדם ובעיקר ברקמות המטרה‪ ,‬המעבר נעשה על ידי אנזים מפתח שנקרא ‪ de- iodinase‬המסיר‬ ‫יוד אחד מה‪ T4 -‬והופך אותו ל‪ .T3 -‬ישנם שני סוגים שלו‪ -type 1 -‬נמצא בעיקר בכבד ובכליה‪ -type 2 ,‬נמצא‬ ‫בעיקר בהיפותלמוס ובהיפופיזה‪ .‬זה חשוב מאד כיוון שכאשר נדבר על התרופות שמטרתן לעכב את בלוטת‬ ‫התריס נראה כי האנזים הזה‪ ,‬ובעיקר ‪ ,type 1‬הוא טרגט חשוב שלהן‪.‬‬ ‫בנשים שנוטלות גלולות )המכילות אסטרוגן(‪ -‬ה‪ free T4 -‬תקין‪ ,‬ה‪ TBG -‬גבוה מהרגיל ואם נמדוד את סה"כ‬ ‫ההורמון נקבל ערכים גבוהים שאינם תוצאה של ייצור עודף של ‪.T4‬‬ ‫‪ -Type 1 de- iodinase‬מושפע יותר ממצבי צום‪ ,‬סכרת‪ ,‬אי‪ -‬ספיקת כליות‪ ,‬תרופה הניתנת להפרעות קצב‪-‬‬ ‫‪ Amiodarone‬ושתי תרופות נוספות הניתנות לחולים עם פעילות יתר של בלוטת התריס‪ -‬חסם ביטא‬ ‫)‪ (Propranolol‬ו‪ .propelthiouracil -‬הרבה מהחולים עם מחלה קשה וממושכת יראו פרופיל הורמונאלי של ‪T3‬‬ ‫נמוך כיוון שהמחלה מעכבת את האנזים‪ ,‬כנ"ל לגבי אנשים בצום או אנורקסיות‪ -‬ה‪ T3 -‬יהיה נמוך מאד ואילו ה‪T4 -‬‬ ‫תקין‪.‬‬ ‫הפרשה תקינה של ‪ T4, T3‬מובילה למשוב שלילי הן ברמת ההיפופיזה והן ברמה היפותלמית‪ -‬יש עיכוב של שחרור‬ ‫‪ TRH‬ו‪ TSH .TSH -‬ו‪ TRH -‬בעלי זמן מחצית חיים קצר מאד‪ -‬דקות‪ ,‬יש להם ‪ ,diurnal variation‬להורמוני בלוטת‬ ‫התריס יש זמן מחצית חיים ארוך‪ 10 -7 -T4 -‬ימים ו‪ -T3 -‬יממה‪ .‬לכן לוקח מספר ימים או שבועות להגיע ל‪-‬‬ ‫‪ steady state‬חדש במקרה של שינוי‪ .‬נדבר על כך כאשר נעסוק בחולה עם תת\ יתר פעילות‪.‬‬

‫אנדוקרינולוגיה‪2012 -‬‬

‫מור אובר‬

‫בהערכת חולה נעזרים מצד אחד בבדיקות ביוכימיות‪ free T3\ T4 -‬ו‪ ,TSH -‬ה‪ assays -‬של ‪ TSH‬הם כה רגישים‬ ‫שבמרבית החולים מספיק להסתמך עליהם על מנת להעריך את מצבם‪ .‬זה לא מספיק במצבים נדירים בהם יש‬ ‫מחלה היפותלמית\ היפופיזארית\ סיסטמית המשפיעה על רמותיו‪.‬‬ ‫לא כל בתי החולים מודדים את ההורמון החופשי‪ ,‬עושים זאת בקופות החולים אך במקומות אחרים מודדים ‪total‬‬ ‫‪ .T3‬לכן ישנה חשיבות למחלות\ תהליכים המשפיעים על האנזים ההופך ‪ T4‬ל‪ T3 -‬כיוון שהם יגרמו לכך שיהיה‬ ‫פחות הורמון פעיל‪.‬‬ ‫‪ TSH‬משמשת כבדיקת ‪ screening‬ואילו ההורמונים עצמם נבדקים רק במצבים מיוחדים‪ T4 .‬יהיה נמוך במצב של‬ ‫תת‪ -‬פעילות וגבוה בעודף פעילות‪ ,‬כנ"ל לגבי ‪ .T3‬חשוב לציין קריטריון המבדיל בין המצב התקין לבין מצב של‬ ‫פעילות יתר‪ -‬בלוטה תקינה מפרישה ‪ T4 80%‬ו‪ ,T3 20% -‬בפעילות יתר חלקו היחסי של ‪ T3‬עולה משמעותית‪.‬‬ ‫זאת לעומת מי שנוטל הרבה הורמון מבחוץ‪ ,‬שהוא לרוב ‪.T4‬‬ ‫בכשל ראשוני של הבלוטה ‪ TSH‬יהיה גבוה ואילו בפעילות יתר שלה הוא יהיה נמוך‪.‬‬ ‫במקרה של מחלה פיטואיטרית בגינה ‪ TSH‬אינו מייוצר‪ ,‬ה‪ T4 -‬יהיה נמוך וכך גם ה‪ ,TSH -‬אך הוא לא תמיד מאד‬ ‫נמוך כיוון שיש חלקים מהמולקולה שמגיבים עם הנוגדן אך אינם עוברים דיכוי מלא‪ .‬לכן ה‪ TSH -‬לא יהיה מתחת‬ ‫לגבול הנורמה‪ ,‬הוא כן יהיה מתחת לנורמה כאשר הבלוטה עובדת בעודף‪ ,‬מה שגורם לדיכוי שלו‪.‬‬ ‫כלי נוסף המשמש להערכת חולה עם מחלות של בלוטת התריס הם נוגדנים‪ ,‬רוב הפתולוגיות השפירות של‬ ‫הבלוטה נובעות מקיום נוגדנים נגד מרכיביה‪ .‬כאשר יש תת‪ -‬פעילות הנוגדן השליט הוא נגד האנזים האחראי על‬ ‫צימוד היוד לתירוזין וכן על צימוד של טירוזין ליצירת ההורמון המלא‪ .thyroxine peroxidase- TPO -‬בדיקת ‪Anti-‬‬ ‫‪ ,TPO‬לכן‪ ,‬משמשת הרבה‪.‬‬ ‫מחלה אוטואימונית נוספת נדירה מתבטאת בפעילות יתר‪ ,‬ויש בה הופעה של נוגדן שנקרא ‪thyroid stimulating‬‬ ‫‪ immunoglobulin- TSI‬המעודד את פעילותה‪ .‬כאמור‪ ,‬תירוגלובולין‪ ,‬אותו חלבון הממלא את הקולואיד‪ ,‬משמש‬ ‫למעקב אחר נוכחות רקמת תירואיד וגם במטרה להבין האם עודף פעילות נובע מנטילת הורמון חיצוני או מהליך‬ ‫דלקתי בבלוטה עצמה‪.‬‬ ‫מיפויי בלוטת התריס‪ -‬מתבססים על העובדה שהיא הרקמה היחידה בגוף המשתמשת ביוד‪ ,‬לכן אם ניתן יוד‬ ‫מסומן הוא יקלט בבלוטה אם היא תקינה ואינה רווייה בו מסיבה כלשהי‪ .‬לאחר מספר שעות מצלמים את איזור‬ ‫הצוואר ומתקבלת תמונה המציגה את קליטת היוד בבלוטה‪ .‬התועלת היא כפולה‪ -‬מתן אינפורמציה בנוגע‬ ‫לאנטומיה‪ -‬בלוטה קטנה\ גדולה\ לוחצת על מבני הצוואר‪ .‬כמו כן‪ ,‬המיפוי יכול לתת לנו אינפורמציה פיזיולוגית‪-‬‬ ‫בלוטה תקינה אמורה לקלוט את היוד ולרכזו בתוכה‪ ,‬אם היא לא עושה זאת השאלה היא מדוע‪ -‬האם יש בה‬ ‫דלקת או שהיא רווייה ביוד? בדיקה זו מספקת לנו אבחנה מבדלת‪.‬‬ ‫בבדיקה נעשה שימוש ב‪ detector -‬של קרינה רדיואקטיבית‪ ,‬קוראים את הקרינה מהבלוטה ומתקבל מיפוי של‬ ‫האיזורים שקלטו‪ .‬נראה דוגמא למיפוי תקין‪ -‬רואים שתי אונות‪ ,‬הימנית גדולה יותר וביניהן יש ‪ isthmus‬שבו‬ ‫הקליטה נמוכה יותר‪ .‬מיפוי לא תקין‪ -‬משמאל למעלה ישנה קליטה מאד מאד חזקה ואילו באיזורים האחרים‬ ‫הקליטה היא מעטה‪ ,‬זה נותן לנו רמז לאיזור המייצר הורמוני תריס ביתר ומכוון אותנו‪ ,‬למשל במקרה שנלך על‬ ‫פיתרון ניתוחי להרחקת האונה הבעייתית‪.‬‬ ‫המצב ההפוך‪ -‬ישנו איזור שלא קולט‪ ,cold nodule -‬קשרות קרות הן בעלות משמעות כיוון ש‪ 20% -‬מהן מסתירות‬ ‫בתוכן סרטן בבלוטת התריס‪ .‬לכן מיפוי עם קשר קר משמעו שעלינו לחשוד בהליך גידולי אשר מסייע לנו במקרה‬ ‫שמיששנו קשרית של הבלוטה בדיוק באיזור זה‪.‬‬

‫אנדוקרינולוגיה‪2012 -‬‬

‫מור אובר‬

‫נראה ‪ goiter‬עצום בצילום חזה‪ ,‬אחת הדרכים לדעת במה מדובר היא מיפוי‪ ,‬אם התהליך קולט יוד רדיואקטיבי זה‬ ‫עוזר לנו לדעת שמדובר בבלוטת תריס גדולה‪ .‬לכן ניתן להרגיע את החולה‪.‬‬ ‫‪ -Radio active iodine uptake- RAIU‬הקינטיקה של קליטת היוד‪ ,‬העקומה הכחולה מציגה קינטיקה נורמאלית‪-‬‬ ‫ישנה עלייה בקליטה שמתחילה אחרי שעתיים‪ ,‬מגיעה לשיא תוך ‪ 6‬שעות ונשמרת לאורך ‪ 24‬שעות‪ .‬במצב של‬ ‫תת‪ -‬פעילות הטרנספורטר המאפשר קליטה נפגע ולכן עלייה זו נמוכה אך קיימת‪ ,‬במצב של פעילות יתר יש צריכה‬ ‫גדולה של יוד ועלייה מעבר לנורמה‪ ,‬לכן אם נעריך את הקליטה לאחר ‪ 24 -6‬שעות אחוזי הקליטה יהיו גבוהים‬ ‫מהנורמאלי‪ .‬בסגול‪ -‬מצב מיוחד של פעילות יתר הכולל קליטה וניצול מהירים‪ ,‬ניתן לראות כי לאחר ‪ 24‬שעות‬ ‫אחוזי הקליטה כבר לא גבוהים‪ .‬אנו בודקים את רמות ההורמון פעמיים‪ -‬לאחר ‪ 8 -6‬שעות ולאחר יממה‪.‬‬

‫בחולה עם הליך דלקתי בבלוטה\ המון יוד )למשל אם הוא אוכל הרבה אצות ומאכלי ים או קיבל חומר ניגוד‬ ‫בצנתור לצורכי הדמייה( לא תהיה בכלל קליטה ונקבל גרף שטוח לחלוטין‪ .‬בחולה שלוקח תירוקסין על מנת לרדת‬ ‫במשקל הבלוטה תהיה רוויה ביוד שמגיע עם התירוקסין‪ ,‬ולכן גם כן לא תהיה קליטה‪ -‬זה מסייע לנו באבחנה‪.‬‬ ‫פתולוגיות של בלוטת התריס‪:‬‬ ‫מתחלקות לשתיים‪ -‬בעיות מבניות‪ -‬תירואיד גדול מידי בצורה דיפוזית\ נודולארית ולחץ על האיברים הסמוכים\‬ ‫בעיה קוסמטית כתוצאה מכך‪ ,‬תיתכן הגדלה ללא הפרעה תפקודית או הגדלה המסתירה מאחוריה גידול ממאיר‬ ‫או שפיר‪ .‬בעיה תפקודית‪ -‬היפותירואידיזם‪ -‬ייצור מועט של הורמוני התריס‪ ,‬היפרתירואידיזם‪ -‬ייצור מוגבר מידי של‬ ‫הורמוני התריס‪ ,‬קיום תהליך דלקתי בבלוטה )‪.(thyroiditis‬‬ ‫‪:Hypethyroidism‬‬ ‫המחלה הכי שכיחה אשר גורמת להיפרתירואידיזם הינה ‪ -Grave’s disease‬מחלה אוטואימונית שכוללת יצירה של‬ ‫נוגדנים נגד ה‪ TSH receptor -‬על דופן תא התירואיד‪ ,‬הם לרוב ‪ stimulating‬וגורמים להפעלת הבלוטה כאילו ישנה‬ ‫קשירה תמידית של ‪ .TSH‬באבחנה מבדלת ישנם מצבים נוספים‪ -‬אדנומה יחידה המפרישה ביתר‪toxic -‬‬ ‫‪ -goiter ,adenoma‬הגדלה שיש בה כמה קשריות המפרישות ביתר‪ ,‬דלקת בבלוטה כולל פעילות יתר זמנית‪ ,‬הליך‬ ‫דלקתי הכולל שלב תירוטוקסי ב‪ ,(“Hashitoxicosis”) Hashimotos’ thyroiditis -‬נטילה מבחוץ ) ‪factitious‬‬

‫אנדוקרינולוגיה‪2012 -‬‬

‫מור אובר‬

‫‪ (thyroiditis‬ומקרים נדירים‪ -‬דוגמת גידול בהיפופיזה המפריש ‪ hydatidiform mole ,(TSHoma) TSH‬המפרישה‬ ‫‪ HCG‬שדומה ל‪ TSH -‬ומפעיל את הבלוטה בצורה לא ספציפית וגידול בשחלה המפריש ‪.TSH‬‬ ‫‪:Grave’s disease‬‬ ‫המחלה השכיחה ביותר המובילה להיפרתירואידיזם‪ .‬היא פוגעת ב‪ 3 -‬איברים‪ -‬בתירואיד‪ ,‬גורמת להגדלה דיפוזית‬ ‫שלה ולהפרשה מוגברת של הורמוני התריס‪ ,‬בעיניים ובעור‪ -‬היא יוצרת פריחה מיוחדת ו‪ .clubbing -‬הפגיעות‬ ‫יכולות להופיע כל אחת בנפרד\ כולן ביחד‪ ,‬לא חייבת להיות התאמה מבחינת הזמן‪ -‬תיתכן תקופה של פעילות‬ ‫יתר‪ ,‬אז תקופה שקטה ואז רק יופיעו הממצאים בעיניים‪ ,‬יכול להיות שניתחנו את התירואיד והוצאנו אותה ולמרות‬ ‫זאת תופיע הבעיה העינית לאחר מכן‪.‬‬ ‫הנוגדן מכוון נגד ה‪ -TSH receptor -‬הוא יכול להיות ‪ ,stimulating, blocking or neutral‬זה הולך באסוציאציה עם‬ ‫מחלות אוטואימוניות אחרות‪ -‬סכרת סוג ‪ ,1‬מחלת אדיסון‪ .lupus ,myasthenia gravis ,pernicious anemia ,‬יש‬ ‫לה שכיחות יתר עם ‪ HLA‬מסויים‪ ,‬קיים בסיס גנטי ללא תורשה מנדליאנית‪ .‬מבחינה גנטית היא תופיע במשפחות‬ ‫יחד עם מחלת השימוטו‪.‬‬ ‫אפידמיולוגיה‪ -‬נדיר‪ ,‬השכיחות היא ‪ 1‬ל‪ ,100,000 -‬פי ‪ 5‬יותר בנשים‪ ,‬המחלה יכולה להופיע בכל גיל אך לרוב‬ ‫בגילאי ‪ .60 -30‬ה‪ TSIs -‬המפעילים כל הזמן את הבלוטה‪ ,‬אשר מייצרת את ההורמונים ביתר‪ ,‬לכן הרמות של ‪TSH‬‬ ‫הן נמוכות‪.‬‬ ‫הסימפטומים‪ -‬עודף של הורמוני בלוטת התריס גורם להפעלה סימפטטית מוגברת‪ ,‬זה קורה בכל אחד מהמצבים‬ ‫של יתר פעילות‪ .‬החולה טכיקרדי‪ ,‬מתלונן על פעולות מעיים תכופות‪ ,‬מזיע‪ ,‬רועד‪ ,‬מקרין חום‪ -‬ניתן לחוש שהידיים‬ ‫שלו ממש חמות )זו גם הדרך לגלות רעד‪ ,‬לבקש מהחולה להושיט את הידיים קדימה(‪ ,‬סובל מיתר לחץ דם‬ ‫סיסטולי‪ ,‬יש לו חוסר סבילות לחום‪ ,‬היפרקינזיה‪ -‬רפלקסים ערים‪ ,‬חוסר שינה‪ .‬כל אלה אינם ספציפיים ל‪Grave’s -‬‬ ‫בלבד‪.‬‬ ‫הסימנים‪ -‬הם ייחודיים למחלה‪ ,‬נראה ממצאים מיוחדים בעיניים‪ goiter ,‬דיפוזי‪ ,‬פאנל של ביטויים של מחלה‬ ‫אוטואימונית והפעלה של מערכת החיסון‪ -‬ניתן למצוא לימפאדנופתיה‪ ,‬הגדלת טחול‪ ,‬שינויים בספירה הלבנה‬ ‫לעיתים ובעיקר לויקופניה ורפלקסים ערים‪.‬‬ ‫בילדים‪ ,‬הביטוי יכול להיות האצה בגדילה‪ ,‬זה די נדיר מתחת לגיל ‪ ,10‬בקשישים הביטויים יכולים להיות דווקא‬ ‫קרדיווסקולאריים‪ -‬הופעת ארריתמיה חדשה ובעיקר ‪ AF‬וחולשת שרירים‪ .‬הסימנים הסימפטטיים יכולים להיות‬ ‫חסרים כיוון שחלים שינויים במערכת הסימפטטית‪.‬‬ ‫נראה תמונה של גויטר דיפוזי‪ -‬הבלוטה עלתה פי ‪ 10 -8‬בגודל‪ .‬זה לא עושה אבחנה של ‪ Grave’s‬והרבה מצבים‬ ‫מתבטאים בצורה זו‪.‬‬ ‫ב‪ Grave’s -‬תיתכן מעורבות עינית שהיא ספציפית‪ .‬נמצא מעורבות של העין כתוצאה מעלייה בפעילות‬ ‫הסימפטטית בכל מצב של היפר‪ -‬תירואידיזם‪ ,‬העיניים פקוחות לרווחה‪ .stare -‬נראה גם ממצא של ‪-lid lag‬‬ ‫העפעף מאחר לנוע עם גלגל העין‪ ,‬כאשר אדם נורמאלי מסתכל למטה העפעף יורד כך שלא נראה את הלבן של‬ ‫גלגל העין‪ ,‬לעומת זאת‪ ,‬אצל חולה עם יתר‪ -‬פעילות כן נראה אותו‪ .‬כאמור‪ ,‬סימנים אלה אינם ספציפיים ל‪-‬‬ ‫‪ Grave’s‬ויכולים להופיע בכל מצב של יתר פעילות‪.‬‬ ‫ב‪ Grave’s -‬קיים ספקטרום שלם של ביטוי עיני‪ ,‬זאת מכיוון שעל פני השטח של האדיפוציטים והפיברובלאסטים‬ ‫שנמצאים בשומן הרטרו‪ -‬אורביטאלי בגלגל העין יש ‪ TSH receptor‬והם מגיבים אליו‪ .‬יש ממצא של ‪-chemosis‬‬ ‫אודם בלחמית‪ ,‬היא גדושה ויכולה לעיתים להיות סגלגלה עקב גודש כלי דם‪ ,‬תיתכן בצקת ברקמה הפרי‪-‬‬

‫אנדוקרינולוגיה‪2012 -‬‬

‫מור אובר‬

‫אורביטאלית‪ -exophthalmos ,‬בלט של העין עקב הסננה רטרו‪ -‬אורביטאלית של לימפוציטים והפעלה של הליך‬ ‫דלקתי‪ .‬ניתן להתרשם מכך בהסתכלות והאבחנה הסופית היא על ידי רופא עיניים באמצעות מכונה שבודקת את‬ ‫המרחק עד הקצה של גלגל העין‪.‬‬ ‫תיתכן מעורבות והסננה של שרירי גלגל העין‪ ,‬כפי שניתן לראות ב‪ -CT -‬השריר הוא מאד מאד מעובה ושריר אחר‬ ‫מדולדל‪ ,‬לכן ישנה הפרעה בתנועת גלגלי העיניים במבט מסויים‪ -‬לטראלי\ ורטיקאלי‪ .‬לעיתים החולים צריכים‬ ‫לעבור ניתוח לדקומפרסיה של גלגל העין‪ .‬הספקטרום הוא רחב וכל חולה יכול להראות תופעות אחרות‪ .‬לעיתים‬ ‫יש כאב ולעיתים אפילו עיוורון אם ההסננה חובקת את ה‪.optic nerve -‬‬

‫מדרגים את האופתלומפתיה מ‪ .7 -1 -‬הטיפול תלוי בחומרה‪ -‬אם יש לכידה של שריר והפרעה בגלגל העין אי‪-‬‬ ‫אפשר שלא לנתח‪ ,‬מנסים ספקטרום של טיפולים אימונוסופרסיביים שהפעילות שלהם מוגבלת‪ ,‬רבים מהחולים‬ ‫נותרים עם המחלה למרות שכבר הוציאו את בלוטת התריס שלהם‪.‬‬ ‫זה מופיע יותר במעשנים‪ -‬לכן עישון מהווה גורם סיכון‪ ,‬חולים שצריכים לעבור טיפול כירורגי\ אבלטיבי בבלוטה‬ ‫שיש בו סיכון לפיזור סיסטמי של האנטיגן של ‪ TSH receptor‬עלולים לעבור החמרה של המחלה העינית‪ ,‬הם‬ ‫מקבלים קורס מקדים בסטרואידים‪.‬‬ ‫המחלה הדלקתית יכולה להיות סיסטמית‪ -‬חום‪ ,‬לימפאדנופתיה‪ ,‬ספלנומגליה וכו'‪.‬‬ ‫‪ -Grave’s dermopathy‬האלמנט השלישי המופיע ב‪ Grave’s -‬שהוא נדיר למדי‪ .‬זהו ממצא עורי המתבטא‬ ‫בפיברוזיס ובהסננה של העור בתאי דלקת‪ ,‬באופן טיפוסי באספקט הקדמי של הרגל‪,pre- tibial myxedema -‬‬ ‫נדיר מאד ויכול להופיע ללא מתאם למחלה האחרת‪ ,‬ואם כבר יש מתאם אז למחלה העינית‪.‬‬

‫טיפול‪ -‬לא קיים טיפול טוב עבור המחלה‪ ,‬ישנן ‪ 3‬גישות שאף אחת מהן אינה אופטימאלית‪ -‬מתן תרופות‪ ,‬יוד‬ ‫רדיואקטיבי או ניתוח‪ .‬ניתוח הינה ברירת מחדל שאין משתמשים בה בכלל אלא עם מדובר באישה הרה עם מחלה‬ ‫סוערת כאשר יש לנו חשש לתוצאות ההיריון‪.‬‬ ‫עולה השאלה האם להתחיל מייד במתן יוד רדיואקטיבי‪ -‬הוא ייקלט על ידי הבלוטה ויגרום להקרנה אשר תהרוס‬ ‫אותה‪ ,‬האמריקנים נוקטים בגישה זו בכל גיל‪ .‬בארץ‪ ,‬לא עושים זאת כך מכיוון שהחולים מראים חשש ניכר מעניין‬ ‫זה‪ ,‬למרות שהוא לא מבוסס‪ .‬לוקחים כדור דרך הפה ויש להימצא בבידוד למשך מספר שעות כדי לא להקרין את‬

‫אנדוקרינולוגיה‪2012 -‬‬

‫מור אובר‬

‫הסביבה‪ .‬היוד מופרש בשתן ומתרכז ברוק‪ .‬זוהי הפסקה קלה מרצף החיים הנורמאליים והחולים מעט נרתעים‬ ‫מכך‪.‬‬ ‫זאת הסיבה לכך שהקו הראשוני בארץ הוא טיפולי תרופתי‪ .‬המחלה לא תמיד ניתנת לחיזוי מבחינת ה‪natural -‬‬ ‫‪ ,history‬שליש יגיבו לטיפול ללא הישנות‪ ,‬שליש יגיבו אך תהיה להם הישנות ושליש לא יגיבו כלל לטיפול‪ .‬ישנם‬ ‫מספר פרמטרים לניבוי‪ -‬בלוטה קטנה שלא מפרישה הרבה הורמונים היא גורם שמרמז על כך שניתן י היה‬ ‫להשתלט עליה בקלות רבה יותר‪ ,‬אך אין חוקים‪ .‬נצפה שחולה המטופל היטב ינרמל את תפקודי הבלוטה בין ‪8 -6‬‬ ‫שבועות לאחר הטיפול‪ ,‬אז מורידים את המינון ועוקבים אחר החולים‪ .‬הרמיסיה לוקחת מספר חודשים ונותרת‬ ‫לזמן מסויים‪.‬‬ ‫יוד רדיואקטיבי‪ ,‬במינונים שאנו נותנים‪ ,‬יהפוך את החולה לחולה עם תת‪ -‬פעילות‪ ,‬שיותר קל לשלוט בה‪ .‬ניתוח‬ ‫הוא יותר דרמאטי‪.‬‬ ‫ישנן רק שתי תרופות המשמשות מקבוצת ה‪.Propilthiouracil (PTU) & Methimazole (MMI) -thionamides -‬‬ ‫הקו הראשון הוא ‪ ,MMI‬תרופה זו מכניסה אחוז גדול מהחולים לרמיסיה‪ ,‬היא ניתנת אחת ליום ומעכבת סינתזה‬ ‫של ‪ .T3, T4‬תופעות הלוואי העיקריות היא דווקא הפרעה בתפקודי כבד ואגרנולוציטוזיס שהיא הפרעה נדירה מאד‬ ‫ואידיוסינקרטית אשר אינה ניתנת לניבוי‪ ,‬השכיחות היא ‪ .0.5%‬היא משותפת גם ל‪ PTU -‬ולכן עלינו להדריך את‬ ‫החולה לגשת לבצע ספירת דם עם כל עליית חום‪.‬‬ ‫החולים צריכים לקבל מינונים גבוהים‪ -‬שקיות של תרופות‪ PTU .‬לא עובדת רק על רקמת הבלוטה ומעכבת בנוסף‬ ‫גם את ה‪ conversion -‬בפריפריה של ‪ T4‬ל‪ .T3 -‬ניתן אותה לחולה עם משבר חריף של היפרתירואידיזם במטרה‬ ‫להוריד את רמות ה‪ T3 -‬במהירות האפשרית‪ ,‬זמן מחצית החיים של ההורמון הוא יממה ולכן אם המעבר מ‪T4 -‬‬ ‫מעוכב‪ ,‬כל יממה הרמות שלו ירדו בחצי‪ .‬זהו אפקט ייחודי ל‪ .PTU -‬אפקט זה הוא תלוי מינון ומתרחש רק במינונים‬ ‫מאד גבוהים שלו‪ 1,200 -800 -‬ליממה‪ ,‬שהם לא נוחים לחולה וקשורים לתופעות לוואי של הפרעה בתפקודי כבד‪.‬‬ ‫‪ T3‬יורד מהר מאד ולכן לאחר ‪ 5 -4‬ימים ניתן לרדת ממינונים אלה‪ ,‬כך קטן גם הסיכון לתופעות לוואי‪.‬‬ ‫‪ PTU‬אינו עובר דרך השלייה ולכן ניתן לתת אותו לנשים בהיריון‪ ,‬ב‪ MMI -‬תואר פגם נדיר מאד שנקרא ‪aplasia‬‬ ‫‪ -cutis‬חסר עור בקרקפת שהופיע אצל יילודים לאימהות שטופלו בתרופה‪.‬‬ ‫‪ -High dose PTU‬ניתן לראות כי ה‪ T4 -‬יורד לאט ואילו ה‪ T3 -‬יורד דרמטאית במינון הגבוה‪ ,‬גם הירידה בטון‬ ‫הסימפטטי היא מקבילה‪.‬‬ ‫‪:Subacute thyroiditis‬‬ ‫מחלה דלקתית של הבלוטה שבה‪ ,‬כתוצאה מהתסנין הדלקתי ישנה שפיכה של הורמונים לזרם הדם‪ .‬זה קורה‬ ‫בדרך כלל כסיבוך לאחר מחלה זיהומית ובעיקר ויראלית‪ ,‬שהתרחשה בדרך כלל מספר שבועות קודם לכן‪ .‬המחלה‬ ‫מסתמנת בחום גבוה מסיבה שאינה ידועה‪ ,‬מאד אופייני כאב באיזור הצוואר והגרון‪ -‬תחילה כאב הגרון מקרין‬ ‫לאוזניים ולכן החולים נשלחים ראשית לאף‪ -‬אוזן‪ -‬גרון‪ .‬הכאב הוא משמעותי ומקרין ללסתות‪ ,‬לכן באופן בלתי‬ ‫נמנע חושבים על ‪.tonsilitis‬‬ ‫לעיתים המחלה היא שקטה )לרוב לא(‪ ,‬נראה חום וסימנים דלקתיים‪ B symptoms -‬במקרים קיצוניים‪ -‬הזעת לילה‪,‬‬ ‫שקיעת דם גבוהה‪ CRP ,‬גבוה‪ .‬בגלל שיש שחרור מוגבר של ‪ T3, T4‬מהבלוטה יופיעו תסמינים של היפר‪-‬‬ ‫תירואידיזם‪ -‬זה מרמז על האתיולוגיה‪.‬‬

‫אנדוקרינולוגיה‪2012 -‬‬

‫מור אובר‬

‫המחלה חולפת לבד ואין צורך לבצע התערבות‪ .‬אין כאן למעשה ייצור מוגבר של ההורמונים‪ ,‬אלא‪ ,‬שחרור מוגבר‬ ‫שלהם‪ .‬כאשר הבלוטה מתרוקנת מההורמונים שבה התהליך נפסק מעצמו‪ -‬ניתן לראות בגרף מבדיקת ‪RAIU‬‬ ‫שלאחר מספר חודשים התהליך דועך‪ .‬מרבית החולים חוזרים להיות אאותירואידים‪.‬‬

‫מאחר והבלוטה היא דלקתית הטרנספורטר שמכניס יוד לבלוטה נפגע ובמיפוי נראה היעדר קליטה‪.‬‬ ‫טיפול‪ -‬המחלה היא בדרך כלל ‪ ,self- limited‬החולים לרוב אינם צריכים טיפול‪ ,‬אם יש צורך בו בכל זאת לא ניתן‬ ‫תרופות שמפריעות לסינתזה כי זו אינה בעיה‪ ,‬אלא‪ ,‬תכשיר אנטי‪ -‬דלקתי‪ ,NSAIDs -‬סטרואידים במינון נמוך‪ ,‬חסמי‬ ‫ביטא‪ .‬אחוז קטן יישאר עם נזק בלתי‪ -‬הפיך לבלוטה ותמונה של תת‪ -‬פעילות‪.‬‬ ‫‪:Hypothyroidism‬‬ ‫מצב מאד מאד שכיח‪ 10% -‬מהנשים‪ ,‬ישנם שני פיקים של גילאים בהם המחלה מופיעה‪ -‬בגילאי ‪ 30 -20‬ובגילאי‬ ‫‪ .60 -50‬הסיבה הכי שכיחה הינה מחלה דלקתית אוטואימונית שנקראת ‪ Hashimoto’s‬שבה יש תסנין של תאי ‪T‬‬ ‫שהורס את הבלוטה‪ ,‬תחילה יש רזרבה שלאחר מכן נעלמת‪ .‬בפתולוגיה רואים תסנין דלקתי ופיברוזיס‪ ,‬לפעמים‬ ‫נמצא קשריות שאינן ממאירות ומהוות חלק מהתהליך הפתוגנטי של המחלה‪ .‬הנוגדן המזהה אותה הוא ‪anti-‬‬ ‫‪ ,TPO‬הוא מסייע לאבחון‪.‬‬ ‫זוהי מחלה המופיעה במשפחות המתאפיינות בריבוי נשים הסובלות מתת\ יתר פעילות של הבלוטה‪ ,‬מה שמסייע‬ ‫לנו לבצע את האבחנה‪.‬‬ ‫סיבות הרבה פחות שכיחות הן שניוניות‪ -‬חוסר פעילות של בלוטת ההיפופיזה כתוצאה מאדנומה‪ -‬ה‪ TSH -‬יהיה‬ ‫נמוך‪ .‬בנוסף גם לאחר טיפול ביוד רדיואקטיבי‪ ,‬כריתה של הבלוטה שיכולה להיות מלאה\ חלקית‪ ,‬מצבים בהם אנו‬ ‫נוטלים יותר מידי יוד‪ ,‬שבמינונים סופרא‪ -‬פיזיולוגיים הוא יכול להיות טוקסי לתירואיד‪ ,‬ה‪ TSH -‬יהיה גבוה‪.‬‬ ‫התסמינים הקליניים‪ -‬חלקם סימני ראי הפוכים למה שראינו במצב של יתר‪ -‬פעילות‪ -‬עייפות מופיעה בשתי‬ ‫המחלות‪ ,‬עלייה במשקל‪ ,‬חוסר סבילות לקור‪ ,‬עצירות‪ ,‬כאבי שרירים‪ ,‬הפרעות במחזור אצל נשים‪ -‬אחת הסיבות‬ ‫השכיחות לאבחנה‪ ,‬אובדן שיער המופיע באופן טיפוסי בגבות בחלקן החיצוני‪ ,‬ברדיקרדיה‪ ,‬בצקת בשוקיים שהיא‬ ‫‪ .myxedema -pleural\ pericardial effusion ,non- pitting‬במעבדה‪ -‬הורמוני תריס על הצד הנמוך‪ ,‬כולסטרול‬ ‫ובעיקר ‪ LDL‬על הצד הגבוה‪ ,‬אנמיה‪.‬‬ ‫נראה שהפנים הן גסות‪ ,‬העור הוא לעיתים יבש‪ -‬ניתן לחוש זאת באספקט הקדמי של הטיביאה‪ ,‬יש בצקת ‪non-‬‬ ‫‪ ,pitting‬באופן טיפוסי בקדמת הטיביאה‪ .‬ה‪ TSH -‬גבוה וה‪ free T4 -‬נמוך‪.‬‬

‫אנדוקרינולוגיה‪2012 -‬‬

‫מור אובר‬

‫טיפול‪ -‬בדיקת נוגדנים ובירור סיפור משפחתי‪ ,‬ביצוע פרופיל שומנים לזיהוי עלייה ב‪ .LDL -‬הטיפול הוא די קל‪-‬‬ ‫לרוב האנשים נותנים הורמון תחליפי עבור ‪ (Levothyroxine) T4‬שהופך ברקמות ל‪ T3 -‬אשר עושה את עבודתו‪.‬‬ ‫‪ Full replacement‬הוא ‪ 1.6‬מיקרוגרם לק"ג‪ ,‬זה תלוי משקל‪ .‬ישנו מיקוח האם כדאי לשלב ‪ ,T3 + T4‬במרבית‬ ‫החולים אין צורך בכך‪ ,‬קיימים חולים נדירים שמרגישים שאינם מסתדרים עם ‪ T4‬ולכן יש צורך בשילוב‪ ,‬זה מאד לא‬ ‫מקובל‪.‬‬ ‫תוספת של ‪ ,T4‬בייחוד באנשים מבוגרים‪ ,‬עשוייה להעלות את קצב הלב‪ ,‬לכן יש להתחיל במינון נמוך ולהתקדם‬ ‫לאט )תמיד נכון באוכלוסייה הקשישה(‪ .‬לעיתים נותנים לקשישים ‪ 25‬מיקרוגרם ליום שהוא מינון מועט מאד‪.‬‬ ‫עוקבים אחר ה‪ ,TSH -‬הוא מתנרמל תוך ‪ 5‬זמני מחצית חיים של ‪ 8 -6 -T4‬שבועות‪ .‬ה‪ free T4 -‬עולה לאחר שבוע‪-‬‬ ‫שבועיים‪.‬‬ ‫נראה אישה לפני ואחרי הטיפול‪ -‬היא פחות בצקתית‪ ,‬הגבות צמחו‪ ,‬השיער יותר מלא ואין ‪.coarse features‬‬

‫מצבי חירום‪:‬‬ ‫‪:Thyroid storm‬‬ ‫מצב חירום נדיר באנדוקרינולוגיה‪ .‬עודף קיצוני מאד בהורמוני התריס‪ .‬הוא מסכן חיים ומאד מאד מאד נדיר‪ .‬בדרך‬ ‫כלל מדובר בחולה שזה לא הביטוי הראשון של היפרתירואידיזם אצלו‪ ,‬הוא סובל ממחלה ידועה ולפתע הפסיק‬ ‫לקחת תרופות‪ .‬מאד נדיר שזהו הביטוי הראשון‪.‬‬ ‫למשל חולה ב‪ Grave’s -‬שהפסיק לקחת תרופה וחווה סטרס אשר הוביל אותו למצב של ‪ .storm‬החום הוא מאד‬ ‫מאד גבוה )מעל ‪ (400C‬ולא יורד עם שום תרופה‪ ,‬יש היפר‪ -‬רפלקסיה‪ ,stare ,‬טכיקרדיה חמורה מאד‪ -‬עד כדי‬ ‫הפרעות קצב‪ ,‬רעד‪ ,‬הזעה‪ ,‬בחילה‪ ,‬הקאה‪ ,‬אגיטציה‪ ,‬ערפול הכרה‪ ,‬אפאטיה‪ .‬התמונה הקרדיווסקולארית יכולה‬ ‫להיות דומיננטית כולל טכיארריתמיות מאד דרמאטיות‪.‬‬ ‫הגורם יכול להיות חוסר נטילת תרופה‪ ,‬זיהום‪ ,‬ניתוח‪ ,‬אוטם‪ ,diabetic ketoacidosis ,‬שבץ‪ ,‬אי‪ -‬ספיקת לב וכן‬ ‫הלאה‪.‬‬

‫אנדוקרינולוגיה‪2012 -‬‬

‫מור אובר‬

‫ה‪ TSH -‬אינו ניתן למדידה וישנם ערכים גבוהים של ‪.T4‬‬ ‫טיפול‪ -‬החולה צריך להיות מאושפז עקב הפרעות קצב‪ ,‬ניתן לו נוזלים‪ ,‬חמצן‪ ,‬שמיכה מקררת‪,Acetaminophen ,‬‬ ‫סדציה באמצעות ‪) Phenobarbital‬אשר מעודד מטבוליזם של ‪ (T4‬במידת הצורך‪ .‬נבצע העמסה ‪ IV‬של חסמי ביטא‬ ‫במינון גבוה אשר שולטים בטון הסימפטטי וגם מונעים מעבר של ‪ T4‬ל‪ T3 -‬ותרופות אנטי‪ -‬תירואידליות‪PTU -‬‬ ‫וסטרואידים‪ -‬זאת מכיוון שהרבה פעמים יש לחולים אדיסון לא מאובחן‪ ,‬הדרישות לגלוקוקורטיקואידים עולות ועל‬ ‫כן מצב של חסר יכול להתבטא‪ ,‬בנוסף ההיפר תירואידיזם גורם לפירוק יתר של גלוקוקורטיקואידים אנדוגניים‪.‬‬ ‫‪:Myxedema coma‬‬ ‫היפותירואידיזם קיצוני‪ .‬אבחנה זו עולה לא מעט על ידי רופאים בפנימית ובטיפול נמרץ כיוון שמצב של חולה‬ ‫המגיע בקומה הוא לא נדיר ולא תמיד הסיבה היא מובנת‪.‬‬ ‫ישנם מספר רמזים המסייעים לאבחנה‪ -‬היפותרמיה‪ ,‬היפוונטילציה‪ CO2 -‬גבוה‪ ,‬היפונתרמיה‪ -‬הורמוני בלוטת‬ ‫התריס דרושים לצורך הרגולציה של ספיגת המים על ידי ‪ ,ADH‬היפוגליקמיה‪ -‬לעיתים‪ ,‬ברדיקרדיה‪ .‬במעבדה‪TSH -‬‬ ‫גבוה ו‪ T3, T4 -‬נמוכים‪ ,‬רטנציה של ‪.CO2‬‬ ‫הטיפול‪ -‬וונטילציה‪ ,‬תיקון הסוכר ותיקון גורמי הסיכון כגון זיהום‪ ,‬אוטם וכו'‪ ,‬ניתן ‪ T3\ T4‬דרך הוריד וסטרואידים‪.‬‬ ‫באופן אידיאלי כדאי לתת ‪ T3‬על מנת שיתקן את המצב הקליני במהרה‪ ,‬בפועל שומרים מעט ‪ T3‬לשעת דחק כיוון‬ ‫שהתרופה היא יקרה והשימוש בה הוא ירוד‪ ,‬הרבה פעמים היא לא בנמצא ולכן נותנים מינון גבוה מאד של ‪T4‬‬ ‫לוריד על מנת לדחוף את המעבר שלו ל‪ .T3 -‬הבעיה היא שמעבר זה מעוכב במחלה חריפה‪.‬‬ ‫יש לאשפז את החולה ב‪ ,ICU -‬המתן של התרופה הוא פארא‪ -‬אנטראלי‪ ,‬יש להגביל נוזלים ולתמוך באמצעות‬ ‫סטרואידים‪.‬‬ ‫מצבים מיוחדים‪:‬‬ ‫ישנם שני מצבים שכיחים ביותר ושנויים במחלוקת הנקראים ‪.sub- clinical hypo\ hyperthyroidism‬‬ ‫‪:Sub- clinical hypothyroidism‬‬ ‫האבחנה היא ביוכימית בלבד‪ TSH -‬גבוה מעל הנורמה ו‪ T3, T4 -‬תקינים‪ .‬לא ברור האם מדובר בממצא שהוא בעל‬ ‫משמעות‪ .‬לרוב מדובר במצב שאינו כרוך בסימפטומים ואינו מחייב טיפול למעט מספר מקרים‪ .‬למשל‪ -‬כאשר‬ ‫נראה כי יש סימפטומים‪ -‬אנשים שלא מצליחים לרדת במשקל‪ ,‬עייפים וכו'‪ ,‬בבדיקה הרמות של ה‪ TSH -‬הן מעט‬ ‫מעל הנורמה ולכן לא ניתן להתחייב שאין לכך כל קשר לסימפטומים‪ .‬לרוב זהו ממצא מקרי‪.‬‬ ‫זו מהווה בעיה בהיריון‪ -‬נעשו עבודות שהראו שה‪ IQ -‬של הילדים לאימהות שסבלו ממצב זה היה מעט נמוך‪ ,‬לכן‬ ‫בודקים זאת אצל כל אישה בהיריון ונותנים לה טיפול‪.‬‬ ‫מצב בו ה‪ TSH -‬הוא מעל ‪ 10‬ויש ‪ anti- TPO‬גם כן נחשב משמעותי כיוון שישנה סבירות גבוהה להתקדמות לכדי‬ ‫היפותירואידיזם‪.‬‬ ‫ראוי לציין כי כמעט אף פעם לא נתחיל טיפול על סמך בדיקה אחת‪ ,‬כיוון שישנן פלוקטואציות ובדיקות שמתנרמלות‬ ‫מעליהן‪.‬‬

‫אנדוקרינולוגיה‪2012 -‬‬

‫מור אובר‬

‫‪:Subclinical hyperthyroidism‬‬ ‫האבחנה היא ביוכימית‪ -‬ה‪ TSH -‬הוא מתחת לנורמה ואילו הרמות של ‪ T3, T4‬תקינות‪ .‬יש שטוענים שבאנשים‬ ‫מבוגרים זה כרוך בשיעורים גבוהים יותר של ‪ AF‬ובאובדן עצם מואץ‪ .‬לכן ישנן עדויות לפיהן כדאי לטפל‪.‬‬ ‫‪:Amiodarone (Procor)- induced thyroid dysfunction‬‬ ‫‪ Procor‬נמצאת בשימוש עצום בקרדיולוגיה לטיפול באי‪ -‬ספיקת לב\ ארריתמיה‪ .‬היא משפיעה על בלוטת התריס‬ ‫במספר רמות‪ -‬עיכוב ה‪ de- iodinase -‬בכבד ושל המעבר מ‪ T4 -‬ל‪ ,T3 -‬לכן אצל כל חולה שנוטל אותה ה‪ T4 -‬יהיה‬ ‫מעט גבוה ואילו ה‪ T3 -‬מעט נמוך‪ ,‬זה באופן חסר משמעות‪.‬‬ ‫בנוסף‪ ,‬שליש ממשקלו של התכשיר הוא יוד‪ ,‬הוא יוצר היצע עצום שלו‪ ,‬אך רוב האנשים מפעילים את‬ ‫הטרנספורטר על פני הבלוטה וזורקים את היוד החוצה תמורת נתרן‪ .‬הבעיה מופיעה אצל אנשים עם השימוטו\‬ ‫שיש להם נוגדנים נגד הבלוטה ואצלם הטרנספורטר פגוע‪ ,‬הם לא יצליחו להיפטר מעודף היוד ב‪ ,Procor -‬יכניסו‬ ‫אותו לבלוטה‪ ,‬יחול עיכוב של תהליך הסינתזה של הורמוני התריס והשחרור שלהם‪ .‬על כן ‪ 10%‬מהמטופלים בו‬ ‫מפתחים היפותירואידיזם‪ .‬הפיתרון הוא פשוט‪ -‬מתן ‪ T4‬ומעקב‪.‬‬ ‫הבעיה היותר מסובכת היא כאשר היוד גורם לפעילות יתר )מופיע ב‪ 1% -‬מהמקרים(‪ ,‬זה מופיע אצל אנשים עם‬ ‫רמה נמוכה של ‪ .toxic adenoma‬זה קשה מכיוון שהחולים גם ככה סובלים מהפרעה טכיקרדית קשה שתיתכן‬ ‫החמרה שלה‪ ,‬זה מסוכן ועשוי להוביל להחמרה של אי‪ -‬ספיקת לב ולארריתמיה‪ .‬כמו כן‪ ,‬הבלוטה מלאה ביוד בגלל‬ ‫הפרוקור ותרופות דוגמת יוד רדיואקטיבי לא יעבדו עליה‪ ,‬לכן יש לתת מינונים מאד גבוהים ולוקח לזה זמן‬ ‫להסתדר‪ .‬ל‪ Procor -‬יש זמן מחצית חיים של ‪ 7‬שבועות ולכן זו בעיה גדולה‪.‬‬ ‫כמובן שנפסיק את התרופה‪ ,‬וניתן מינונים עצומים של תרופות הנוגדות את פעילות בלוטת התריס‪ .‬במקרים מאד‬ ‫קיצוניים מוציאים את הבלוטה בניתוח‪.‬‬ ‫רוב הפגיעה של התכשיר בבלוטה מתווכת דרך היוד שבו‪ ,‬מיעוט מהמקרים נובעים מאפקט טוקסי ישיר שלו על‬ ‫תאי הבלוטה והופעת ‪ ,thyroiditis‬החולים הללו יזדקקו לגלוקוקורטיקואידים והם הרי מראש חולים קרדיאלים‬ ‫קשים‪.‬‬

‫אנדוקרינולוגיה‪2012 -‬‬

‫מור אובר‬

‫פרופ' דרזנר‪ -‬פולק‪.‬‬ ‫‪:Thyroid nodule & Thyroid cancer‬‬ ‫קשרית בבלוטת התריס הינה ממצא מאד מאד שכיח שהולך והופך להיות שכיח יותר ויותר עקב העלייה בביצוע‬ ‫בדיקות‪ .‬ישנה שאלה מתי הקשרית בבלוטה הינה בעלת משמעות ומתי היא איננה בעלת משמעות‪ -‬הכוונה היא‬ ‫לגידול סרטני‪.‬‬ ‫קשריות בבלוטת התריס הינה אפידמיה חדשה‪ ,‬השכיחות תלויה מאד באמצעי האבחנה בהם אנו משתמשים‪ .‬אם‬ ‫מדובר בקשרית הניתנת למישוש‪ -‬השכיחות היא נמוכה וגבוהה יותר בנשים‪ ,‬לגבי השכיחות של קשרית שאיננה‬ ‫ניתנת למישוש ומאותרת באולטרא‪ -‬סאונד‪ -‬יש תלות במכשיר בו משתמשים‪ ,‬ככל שהוא יותר משוכלל היא תהיה‬ ‫יותר גבוהה‪ .‬כאשר נעשה שימוש במכשיר משוכלל למדי ‪ 70 \100‬נשים יראו קשרית בבלוטת התריס‪ .‬ניתן קווים‬ ‫מנחים לגבי מתי קשרית מעוררת חשד ומתי לא‪ ,‬בירור הקשריות הללו יכול להיות עול מיותר ולא נחוץ‪.‬‬ ‫כאשר נזהה קשרית נשאל האם יש סרטן‪ -‬ב‪ 10% -5% -‬התשובה היא כן‪ ,‬שאלה נוספת היא האם הקשרית‬ ‫קשורה לפעילות יתר‪ ,‬האם היא מהווה חלק מהליך פתולוגי בבלוטה הכולל מספר קשריות ) ‪Hashimoto’s, multi-‬‬ ‫‪ .(nodular goiter‬ככלל‪ ,‬קשרית בודדת מדאיגה הרבה יותר לעומת הליך נודולארי‪ ,‬אם כי גם ‪ MNG‬יכול להסתיר‬ ‫בחובו סרטן‪.‬‬ ‫שכיחות הסרטן בבלוטת התריס נמצאת בעלייה‪ ,‬ככל הנראה בעיקר עקב אבחון יתר ולא בגלל התהליכים הגורמים‬ ‫לו‪ .‬המחלה היא בעלת פרוגנוזה טובה ותמותה נמוכה‪ ,‬במקרה הקלאסי היא אינה מקצרת את החיים‪ .‬בשנות ה‪-‬‬ ‫‪ 80‬הייתה בצ'רנוביל תקלה ודליפה של חומר רדיואקטיבי בצורה של ענן שיש הטוענים שהגיע עד אנגליה‪ .‬אחריו‬ ‫הייתה עלייה בשכיחויות של סרטן בבלוטת התריס‪.‬‬ ‫גורמים מכוונים לסרטן בעת ממצא של קשרית יחידה‪ -‬גדילה מהירה‪ ,‬קשרית קשה שאינה ציסטית‪ ,‬סיפור‬ ‫משפחתי‪ ,‬סיפור של הקרנה לראש‪ -‬צוואר בעבר‪ -‬למשל לצורך טיפול בגזזת או באקנה‪ ,‬מין גבר מחשיד יותר כיוון‬ ‫שנשים מראות הרבה יותר נודולות שאינן קשורות‪ ,‬בבדיקה פיזיקאלית‪ -‬שיתוק של מיתרי הקול‪ ,‬צרידות חדשה‪,‬‬ ‫קיבוע של הקשרית למבנים בצוואר כמו שרירים וכו'‪ ,‬לימפאדנופתיה‪ ,‬קשרית בעלת מרקם מאד מאד קשה‪.‬‬ ‫בבירור‪ -‬נעשה ‪ screening‬ל‪ TSH -‬על מנת לשלול מצב בו הוא נמוך ואז מדובר ב‪ .toxic adenoma -‬אם ה‪TSH -‬‬ ‫הוא נמוך נלך למיפוי על מנת לוודא שהקשרית החמה שנמצא בו היא זהה לממצא באולטרא‪ -‬סאונד ושאין מדובר‬ ‫בשני ממצאים לא קשורים‪ ,‬אם המיקום זהה מניחים שמדובר בקשרית טוקסית חמה שב‪ 99% -‬מהמקרים אינה‬ ‫ממאירה‪ .‬לא נכניס מחט לקשרית הזאת‪ ,‬נטפל בהיפרתירואידיזם )ביוד רדיואקטיבי\ ניתוח( ונעקוב‪.‬‬ ‫נראה דוגמא ל‪ toxic adenoma -‬המדכאת את כל יתר הבלוטה‪ -‬האונה השמאלית והאיסתמוס לא קולטים ובאונה‬ ‫ימין ישנה קשרית מאד מאד חמה שקולטת‪ .‬זה נקרא גם קשרית אוטונומית והיא מהווה ‪ 5%‬מהנודולות‪.‬‬ ‫אם נכרות את האדנומה החולה יכול לעבור להיפותירואידיזם‪ -‬מה שלרוב לא קורה כיוון שיתר הבלוטה‬ ‫מתאוששת‪ ,‬ייתכנו גם סיבוכים כירורגיים‪.‬‬ ‫אם בדיקת ה‪ TSH -‬היא נורמאלית\ גבוהה ואין חשד לפעילות יתר‪ ,‬נחליט האם רוצים לדקור את הגוש או לא‪,‬‬ ‫הבדיקה הפתולוגית נעשית תחת אולטרא‪ -‬סאונד באמצעות ‪ fine- needle aspiration‬לקבלת צברים של תאים‪.‬‬ ‫ה‪ American thyroid association -‬הגדיר מאפיינים של הקשרית המחייבים אותנו לדגום אותה‪ .‬גודל‪ -‬במידה‬ ‫והמראה אינו ממאיר ואין לה מאפיינים של גבולות לא סדירים‪ ,‬הסתיידויות מסוג מסויים‪ ,‬נמליץ לדגום קשרית‬ ‫שהיא מעל ‪ 10‬מ"מ‪ ,‬זה מוציא מחשבון קשריות קטנטנות של ‪ 3 -2‬מ"מ שמוצאים אותן במקרה‪ .‬זה נכון גם לגבי‬

‫אנדוקרינולוגיה‪2012 -‬‬

‫מור אובר‬

‫אנשים ללא סיפור של סרטן במשפחה או הקרנה לראש צוואר‪ .‬תוך כדי ה‪ FNA -‬ניתן לגלות ממצאים נוספים למעט‬ ‫הקשרית‪.‬‬ ‫ישנו סיכון מוגבר לממאירות במקרה שלקשרית יש גבולות לא סדירים‪,intranodular vascular pattern ,‬‬ ‫הסתיידויות‪ ,‬היפו‪ -‬קולואידיות‪.‬‬ ‫נראה בלוטה המכילה שלוש קשריות‪ -‬מי מהן חשודה? אפשרות אחת היא לדגום את הממצא הגדול ביותר‪ ,‬או את‬ ‫השניים האחרים‪ .‬ניקח בחשבון שבתירואיד לעיתים ישנן ציסטות מלאות קולואיד שעשויות להיות מאד גדולות‪,‬‬ ‫הדגימה שלהן תוביל אותנו לאבחנה לאו דווקא של גידול ממאיר והתהליכים הקטנים הם מאפיינים יותר‪.‬‬

‫לגבי הציסטה הגדולה‪ -‬ככלל‪ ,‬לא דוגמים ציסטה אלא אם יש בה מרכיב מעורב‪ ,‬ניתן לנקז אותה אם זה מפריע‬ ‫אסטטית‪ ,‬בהקשר של ציסטה הגודל דווקא לא מעיד על הליך גידולי‪ .‬אם אנו דוגמים ציסטה מעורבת‪ ,‬ניקח‬ ‫מהאיזור שבין החלק הציסטי לחלק הסולידי‪.‬‬ ‫בעבר היו עושים דגימה של ‪ FNA‬במרפאה ללא אולטרא‪ -‬סאונד‪ ,‬היום מבינים כי ישנה חשיבות גבוהה לאי זור‬ ‫הדגימה‪ .‬לכן מהדגימה עם שלושת הממצאים ניקח דגימה מההליך הציסטי ומההליך הגדול מתוך השניים הקטנים‬ ‫או שלא נדגום את הציסטה כלל‪.‬‬ ‫לרוב ציסטות מכילות נוזל‪ 80% ,‬מהן לא יחזרו לאחר ניקוז ולרוב הן שפירות ומכילות קולואיד‪ .‬אם התהליך לא‬ ‫חוזר אין בעיה‪ ,‬אם הוא חוזר אין בכך לרוב בכדי להעיד על ממאירות‪ ,‬בכל זאת נרצה להיות משוכנעים בכך‪.‬‬ ‫הציסטה יכולה להתבטא ככדור פינג‪ -‬פונג שגדל וצומח בצוואר‪ ,‬הם יש דימום בתוכה זה עשוי להוביל לכאב‪ ,‬לרוב‬ ‫כאב אינו מרמז על הליך סרטני‪ ,‬כמו בכל גידול אחר‪.‬‬ ‫ה‪ -outcome -‬אם ניקח ‪ 100‬קשריות כ‪ 70 -‬יהיו שפירות‪ 10 -5 ,‬יהיו ממאירות‪ 15 ,‬יהיו חשודות ו‪ 10 -‬יהיו לא‬ ‫אבחנתיות‪ -‬המשמעות היא שהבדיקה לא נעשתה כראוי‪ ,‬לא יצא מספיק חומר‪ .‬במקרה של קשרית חשודה‬ ‫המשמעות היא שיצא מספיק חומר אך הבדיקה אינה אבחנתית‪.‬‬ ‫בין התהליכים השפירים‪ -‬נוכל למצוא את ה‪ ,MNG -‬השימוטו עם קשרית‪ ,‬ציסטה קולואידית שיכול להיות בתוכה‬ ‫דימום‪ ,‬אדנומה פוליקולארית‪ .‬בין התהליכים הממאירים‪ -‬נוכל למצוא סרטן בלוטת התריס כאשר הצורה השכיחה‬ ‫ביותר היא ‪ ,papillary carcinoma‬השנייה בשכיחותה היא ‪ Medullary carcinoma ,follicular carcinoma‬או‬ ‫‪ anaplastic carcinoma‬שהיא הרעה ביותר‪ ,‬זו גם יכולה להיות לימפומה וכן ייתכנו גרורות‪ -‬למשל גידולי שד‬ ‫שולחים לתירואיד באופן לא נדיר‪.‬‬ ‫נראה את הפתולוגיה של אדנומה בבלוטה‪ -‬התאים נראים שקטים‪ .‬קרצינומה‪ -‬המשטח נראה יותר "כועס"‪,‬‬ ‫הגרעינים הרבה פעמים משונצים‪ ,‬מבנה ה‪ follicle -‬הולך לאיבוד ויש בקושי קולואיד‪ .‬נראה דוגמא יותר קשה‬ ‫לאבחנה‪ -‬המבנה נשמר ויש קולואיד‪ ,‬התאים יותר צפופים ופלאומורפיים‪.‬‬

‫אנדוקרינולוגיה‪2012 -‬‬

‫מור אובר‬

‫נניח שאבחנו ‪ -benign adenoma‬לא נעזוב אותה לנפשה‪ ,‬אלא‪ ,‬נבקש לחזור על ה‪ US -‬לאחר ‪ 12 -6‬חודשים‪ .‬אנו‬ ‫לא מסתפקים בבדיקה אחת כיוון שתיתכן ‪ ,sample error‬דוגמים איזור שנראה הכי מבטיח מבחינה אבחנתית‪.‬‬ ‫אם זה ממאיר שולחים לניתוח‪ .total thyroidectomy -‬בעבר הגישה הייתה להוציא אונה‪-Non- diagnostic .‬‬ ‫לעיתים לא ניתן לקבוע‪ ,‬נחזור באופן מיידי‪ .‬כאשר קיבלנו מספיק חומר אך הפתולוג לא יודע מה לומר‪ -‬ישנן שתי‬ ‫אפשרויות‪ -‬אם הפתולוג נוטה לממאירות או חוזרים או שולחים לניתוח‪ .‬אם הוא חושב שהממצא שפיר שולחים‬ ‫למיפוי‪ -‬אם תהיה קליטה ולא נמצא קשר קר‪ ,‬הסבירות לממאירות תרד מאד‪ .‬השילוב של פתולוגיה ‪ +‬קליטה‬ ‫במיפוי מוריד משמעותית את הסבירות להליך ממאיר‪ .‬אם המיפוי הוא חם נגיד לחולה לחזור תוך ‪ 12 -6‬חודשים‪.‬‬ ‫אם המיפוי קר הסבירות לממאירות הינה גבוהה ביותר‪.‬‬ ‫‪ TSH‬גבוה‪ -‬יכול להיות שלחולה יש השימוטו ‪ +‬סרטן ולכן נתקדם ל‪ FNA -‬כמו במקרה של ‪ TSH‬נורמאלי‪.‬‬

‫לגבי אישה עם הרבה מאד קשריות‪ -‬מי מהן נדקור? האם זה אומר שיש כאן סרטן? גם ב‪ MNG -‬יכול להסתתר‬ ‫סרטן אם כי הסיכון הוא לא מאד גבוה‪ ,‬פר קשרית הוא דומה לזה של קשרית בודדה‪ .‬מחפשים מאפיינים מחשידים‬ ‫והולכים לביופסיה‪.‬‬ ‫‪:Thyroid cancer‬‬ ‫נניח ומצאנו קשרית ממאירה‪ -‬השכיחות עולה )אולי עקב אבחנת יתר(‪ ,‬מדובר במחלה נפוצה יותר בנשים‪,‬‬ ‫התמותה היא נמוכה‪ ,‬הפרוגנוזה פחות טובה בגברים‪ ,‬גם בגיל מבוגר‪.‬‬ ‫גורמי סיכון‪ -‬הקרנה‪ ,‬כל מיני סינדרומים שגורמים לסיכון מוגבר לסרטן‪Cowden’s syndrome, Familial -‬‬ ‫‪ ,polyposis, Gardener’s syndrome, MEN- 2‬מחלת השימוטו מהווה גורם סיכון לסרטן של בלוטת התריס‬ ‫)‪ (papillary\ follicular‬וגם של לימפומה‪ ,‬איזורים של חסר ביוד‪.‬‬ ‫הקשרית תהיה לרוב קשה‪ ,‬לא כואבת ששינתה את גודלה ונמצאת לרוב בבדיקה רוטינית‪ -‬נדיר שהחולה יגלה‬ ‫אותה בעצמו‪ .‬נפוצה מאד מעורבות של בלוטת הלימפה‪ ,‬בעיקר ב‪ 30%) papillary cancer -‬מהמקרים(‪ ,‬בסרטן‬

‫אנדוקרינולוגיה‪2012 -‬‬

‫מור אובר‬

‫מתקדם תיתכן צרידות‪ ,‬הפרעה בבליעה‪ ,‬אופייני תפקודים תקינים של בלוטת התריס‪ -‬כיוון ששאר הבלוטה‬ ‫מתפקדת‪.‬‬ ‫‪ Follicular carcinoma‬יותר נוטה לשלוח גרורות‪ 15% -10% -‬מהמקרים‪ ,‬האתר השכיח הוא הריאות‪ ,‬אך היא‬ ‫יכולה לשלוח גם לעצם‪ ,‬לכבד ונדיר למוח‪ .‬נבצע ‪ US‬על מנת לאפיין את הקשרית ולהבין מהו הסיכון לממאירות‪-‬‬ ‫נחפש גבולות לא סדירים‪ ,‬מיקרו‪ -‬קלסיפיקציות‪ ,‬ווסקולאריות אינטרא‪ -‬נודולארית‪ ,‬בלוטות לימפה חשודות‪.‬‬ ‫ישנן ‪ 4‬צורות של קרצינומה בבלוטת התריס‪ -‬המוצא של ‪ 3‬הצורות הראשונות הוא מה‪ follicular cells -‬של‬ ‫הבלוטה ושל הצורה הרביעית מה‪ .C cells -‬הכי שכיחה היא ה‪ papillary carcinoma -‬שיש לה פרוגנוזה של ‪,95%‬‬ ‫לאחריה ‪ follicular carcinoma‬עם פרוגנוזה של ‪ -anaplasic carcinoma ,92%‬מהווה ‪ 1%‬בלבד מכלל גידולי‬ ‫בלוטת התריס‪ ,‬הפרוגנוזה שלה היא גרועה ביותר )‪ 13%‬ל‪ 10 -‬שנים(‪ -‬מאמינים כי המקור שלה הוא דה‪-‬‬ ‫דיפרנציאציה של אחד הסוגים האחרים‪.‬‬ ‫אבחנה‪ -‬תיעשה ב‪.FNA -‬‬ ‫נראה איזור קר ב מיפוי שמתאים לקשרית באולטרא‪ -‬סאונד‪ ,‬היא ממאירה בסבירות גבוהה‪.‬‬

‫כאמור‪ ,‬רוב גידולי בלוטת התריס מופיעים בנשים‪ ,‬הגדילה היא הדרגתית ואיטית על פני חודשים‪ -‬שנים‪ .‬ישנו סיווג‬ ‫מיוחד‪.‬‬ ‫ישנם שלושה עקרונות בטיפול‪ -‬ניתוח טוטאלי של כל הבלוטה‪ ,‬ב‪ 3% -1% -‬נפגעת בלוטת הפארא‪ -‬תירואיד ואז‬ ‫יש היפופאראתירואידיזם‪ ,‬לעיתים נדירות יש פגיעה במיתרי הקול‪ .‬לאחר הניתוח לעיתים נותנים יוד רדיואקטיבי‪-‬‬ ‫לפי גודל הגידול‪ ,‬פלישה לאיברים‪ ,‬עירוב של בלוטות לימפה‪ ,‬רק שארית של בלוטת תריס לא תקינה תקלוט אותו‪.‬‬ ‫זהו אחד העקרונות הכי חשובים בטיפול בבלוטת התריס‪ ,‬חוזרים על כך במעקב אחר החולים לאורך שנים‪ .‬המנה‬ ‫היא לא גבוהה עקב סיכון לפיתוח לויקמיה‪ .‬היוד נקלט בבלוטות הרוק מה שעשוי לגרום ליובש ובאופן נדיר לדיכוי‬ ‫של מוח העצם ולירידה בספירות שהיא לרוב חולפת‪.‬‬ ‫לאחר שהוצאנו את הבלוטה ונתנו טיפול ביוד רדיואקטיבי‪ ,‬מעלים את כל החולים על מינון של תירוקסין שידכא את‬ ‫הרמות של ‪ TSH‬מתחת לגבול התחתון של הנורמה‪ -‬הוא הרי ה‪ GF -‬של תאי בלוטת התריס ועלול להוביל לשגשוג‬ ‫של הגידול אם נותר‪ .‬ההמלצות לגבי הרמות המדוייקות הן על פי ה‪ stage -‬של המחלה והזמן לאחר הטיפול‪-‬‬ ‫הסיכון להישנות הכי גבוה ב‪ 5 -‬השנים הראשונות‪ ,‬לאחר מכן מרפים‪.‬‬ ‫מעקב ארוך‪ -‬טווח‪ -‬ראשית נחפש חזרה מקומית על ידי בדיקה פיזיקאלית ואולטרא‪ -‬סאונד‪ .‬עוקבים גם אחר רמות‬ ‫התירוגלובולין המופרש על ידי תאי הבלוטה אם הם קיימים‪ ,‬אם הניתוח והדיכוי היה מוצלח לא אמורים למצוא‬ ‫תירוגלובולין בדם‪ .‬החולים הללו מגיעים כל חצי שנה לבדיקות דם‪ .‬על מנת לוודא שהתירוגלובולין הוא מאד‬ ‫‪ suppressed‬יש לעשותו ב‪ TSH -‬גבוה‪ .‬לכן או שמפסיקים את התירוקסין לתקופה קצרה או שנותנים ‪ TSH‬בצורה‬ ‫רקומביננטית‪ ,Thyrogen -‬נרצה להוביל למצב האופטימאלי של ‪ TSH‬גבוה אשר יעורר רקמת תירואיד באשר היא‪.‬‬ ‫עושים את בדיקה זו רק פעם אחת‪.‬‬

‫אנדוקרינולוגיה‪2012 -‬‬

‫מור אובר‬

‫המחיר של מתן תירוקסין במינון גבוה לדיכוי רמות ה‪ -TSH -‬באוכלוסייה המבוגרת זה מגדיל את הסיכון‬ ‫לאוסטאופרוזיס ולשברים וכן את הסיכון ל‪ AF -‬כפי שציינו בהקשר של היפרתירואידיזם סאב‪ -‬קליני‪ .‬לכן ככל‬ ‫שהזמן עובר מורידים את היד מההדק של מתן תירוקסין‪.‬‬ ‫‪ -Anaplastic carcinoma‬גידול שגדל מהר מאד‪ ,‬ממית תוך חודשיים‪ ,‬כנראה מקורו מדה‪ -‬דיפרנציאציה של שני‬ ‫הסוגים האחרים‪ .‬החולים מתים מחנק‪ -‬התהליך גדל ולוחץ על הטרכיאה‪ ,‬לעיתים שמים להם טרכיאוסטומיה‬ ‫מניעתית‪ .‬אין טיפול והמוות הוא מאד עצוב‪.‬‬

‫אנדוקרינולוגיה‪2012 -‬‬

‫מור אובר‬

‫פרופ' גרוס‪.‬‬ ‫‪:Endocrine hyper- tension‬‬ ‫יתר לחץ דם הינה בעיה די שכיחה שהיא בעלת משקל רפואי עצום‪ 1 ,‬מכל ‪ 5‬אנשים מעל גיל ‪ 50‬סובל ממנה‪ .‬רוב‬ ‫המקרים )‪ (94% -92%‬מוגדרים כ‪ essential hypertension -‬והמשמעות היא שהסיבה שגרמה לכך אינה ידועה‪.‬‬ ‫יתר לחץ דם שכן ניתן להגדירו פתוגנטית הוא יתר לחץ דם שניוני כאשר ‪ 8% -6%‬מהמקרים הם על רקע מחלות‬ ‫כליה למיניהן‪ ,‬ישנן סיבות נדירות אחרות כמו קוארקטציה של האאורטה וכן הלאה‪.‬‬ ‫מתוך הקטגוריה של יתר לחץ דם שניוני‪ ,‬יתר לחץ דם אנדוקריני מהווה ‪ 2% -1%‬מהמקרים של יתר לחץ דם‪.‬‬ ‫בקטגוריה זאת נמצא את ה‪ -primary hyperaldosteronism -‬שלאחרונה חל שינוי בהגדרה שלו‪ .‬הוא נחשב נדיר‬ ‫בעבר )‪ ,(0.3%‬ההגדרה התבססה על היחס בין רמת האלדוסטרון לרנין בפלסמה‪ ,‬לאחרונה היא הוגמשה וכיום‬ ‫השיעור של היפר‪ -‬אלדוסטרוניזם ראשוני קפץ ל‪ 15% -‬מכלל הסובלים מיתר לחץ דם שניוני‪ .‬גם ‪Cushing’s‬‬ ‫‪ -syndrome‬המתאפיינת אף היא ביתר‪ -‬לחץ דם ו‪ -Pheochroocytoma -‬גידול של מדולת האדרנל‪ ,‬נכללים‬ ‫בהגדרה של יתר לחץ דם שניוני אנדוקריני‪.‬‬ ‫עיקר המקרים של יתר לחץ אנדוקריני הם בעצם על בסיס של בעיה פתולוגית כלשהי בבלוטת האדרנל‪ .‬גידולים או‬ ‫מצבים פתוגנטיים של קורטקס האדרנל עשויים לגרום ליתר לחץ דם אנדוקריני כאשר הבעיה היא ב‪zona -‬‬ ‫‪ glomerulosa‬המייצרת מינרלוקורטיקואידים או ב‪ zona fasciculata -‬אשר מייצרת גלוקוקורטיקואידים‪ .‬כאשר‬ ‫ישנה בעיה במדולת האדרנל שבה יש תאים האמורים להפריש קטכולאמינים נקבל יתר לחץ דם‪ ,‬למשל במקרה‬ ‫של גידול בשם פיאוכרומוציטומה‪.‬‬ ‫נראה באופן סכמטי את מנגנון הפעולה של המערכת הסימפפטית‪ -‬יש לנו ‪ output‬מהמוח שיורד בחוט השדרה‪,‬‬ ‫ממנו יש מעבר של ‪ pre- synaptic fiber‬שהולך לגנגליון הסימפטטי‪ ,‬שממנו יוצא תא עצב נוירואדרנרגי שהולך‬ ‫לרקמת המטרה שלו‪ -‬ללב‪ ,‬לכלי הדם‪ ,‬לבלוטות הפרשה פנימיות וכו'‪ .‬גם חלקה הפנימי של האדרנל מעוצבב על‬ ‫ידי סעיף שכזה‪ ,‬הוא עושה סינאפסה על תאים באדרנל שהם היחידים בגוף שיודעים לייצר אפינפרין‪ ,‬כתוצאה מכך‬ ‫יש שחרור שלו לזרם הדם‪.‬‬

‫מסלול הסינתזה של קטכולאמינים‪ -‬התאים האדרנרגיים והנוראדרנרגיים ברובם מכילים אנזים שנקרא ‪thyrosine‬‬ ‫‪ hydroxylase‬הדרוש לסינתזה של ‪ ,CA‬הוא הופך טירוזין ל‪ ,L- DOPA -‬אנזים נוסף בשם ‪amino- acid‬‬ ‫‪ decarboxylase‬הופך אותו לדופמין‪ -‬החומר הראשון שהוא בעל פעילות ביולוגית‪ ,‬הוא עובר הידרוקסילציה לכדי‬ ‫נוראפינפרין על ידי האנזים ‪ -dopamine beta hydroxylase‬זה יכול לקרות בכל תא סימפטטי בגוף‪ .‬לעומת זאת‪,‬‬ ‫נוראפינפרין עובר מתילציה באדרנל בלבד לאפינפרין על ידי האנזים ‪phenylethanolamine-n-‬‬ ‫‪ .methyltransferase- PNMT‬לנוראפינפרין ואפינפרין ישנן פעילויות מעט שונות‪.‬‬

‫אנדוקרינולוגיה‪2012 -‬‬

‫מור אובר‬

‫ה‪ CA -‬לא רק עושים את פעולתם‪ ,‬אלא‪ ,‬עוברים גם תהליך של סילוק ומטבוליזם לאחר הפרשתם‪ .‬חלק גדול מהם‬ ‫עובר ‪ re- uptake‬על ידי הצד הפרה‪ -‬סינאפטי של הסינאפסה האדרנרגית‪ .‬זהו תהליך חסכוני של הגוף שאנו‬ ‫נעזרים בו להדמייה ולטיפול בגידולים שמקורם בתאים אלה‪ .‬מה שלא נקלט חזרה עובר הליך של פירוק‪ .‬שני‬ ‫ההורמונים עוברים פירוק על ידי אנזים בשם ‪ -catechol o methyltransferase- COMT‬יש צימות של שייר מתיל‬ ‫ויצירה של ‪) metanephrin & normetanephrin‬זה קורה בתא הסימפטטי עצמו(‪ ,‬אז הם מופרשים החוצה מהתא‬ ‫)תכונה שאנו מנצלים לאבחון הגידולים(‪.‬‬ ‫בפריפריה קיים אנזים נפוץ ביותר שנקרא ‪ ,monoamine oxidase- MAO‬הוא גורם לפירוק של המטנפרין‬ ‫והנורמטנפרין למטבוליט נוסף שנקרא ‪ vanylmandelic acid- VMA‬וניתן למדידה‪ ,‬הרמות שלו מאפשרות לנו‬ ‫לקבוע האם יש או אין הפרשת יתר של ‪ .CA‬אם כן‪ ,‬ניתן למדוד את החומרים הפעילים או את תוצרי הפירוק‬ ‫שלהם‪.‬‬

‫‪:Pheochromocytoma‬‬ ‫גידול מאד נדיר‪ ,‬אם לא נחשוב עליו לא נוכל לאבחן אותו‪ ,‬מה שיכול להיות קטסטרופאלי עבור החולה‪ .‬מדובר ב‪-‬‬ ‫‪ 0.1%‬או פחות מהמקרים של יתר לחץ דם‪.‬‬ ‫הוא כונה בעבר ה‪ -10% tumor -‬ב‪ 10% -‬מהמקרים הגידולים הם דו‪ -‬צדדיים‪ 10% ,‬נמצאים מחוץ לאדרנל‬ ‫במקום כלשהו לאורך השרשרת הסימפטטית‪ 10% ,‬בעבר )והיום ‪ (20%‬מהגידולים הם משפחתיים‪ 10% ,‬בעלי‬ ‫פוטנציאל ממאיר‪.‬‬ ‫הביטויים‪ -‬באופן קלאסי נראה אדם עם אירועים של כאב ראש קשה‪ ,‬חזק ופועם‪ ,‬הזעה ודפיקות לב‪ ,‬לחץ הדם‬ ‫הוא גבוהה מאד‪ .‬יכול להיות ‪ tremor‬עקב הפעילות הסימפטטית המוגברת‪ ,‬כאבים בחזה עקב ואזוקונסטריקציה‬ ‫של הכלים הקורונאריים‪ ,‬כאבי בטן עקב ואזוקונסטריקציה של כלי הדם במערכת העיכול‪ ,‬בחילה‪ ,‬הקאה‪ ,‬תחושה‬ ‫כאילו החולה עומד למות‪.‬‬ ‫בין ההתקפים ייתכנו אירועים של הזעה‪ ,‬ידיים ורגליים קרות עקב הואזוקונסטריקציה‪ ,‬ירידה במשקל ועצירות‪.‬‬ ‫כל אלה קלאסיים‪ ,‬הרבה פעמים הפיאוכרומוציטומה יכולה להתנהג כמו יתר לחץ דם רגיל‪sustained -‬‬ ‫‪ .hypertension‬מופע לא קלאסי אינו שולל‪.‬‬ ‫בבדיקה‪ -‬יתר לחץ דם‪ -orthostatic hypotension ,‬עקב היעדר האפשרות לקומפנסציה כיוון שהמערכת היא כל‬ ‫הזמן בואזוקונסטריקציה‪ ,‬ההגדרה היא ירידה של ‪ 20‬מ"מ כספית משכיבה לעמידה‪ ,‬טכיקרדיה‪.‬‬ ‫הגידול יכול להיות ספוראדי‪ -‬בודד‪ ,‬ללא נטייה משפחתית‪ ,‬לא בהכרח כולל מעורבות של בלוטות נוספות בגוף‪ .‬ב‪-‬‬ ‫‪ 30% -20%‬מהמקרים נראה צורות משפחתיות‪ -MEN2 -‬תסמונת על רקע מוטציה בגן ה‪ RET -‬שהוא‬ ‫פרוטואונקוגן‪ ,‬ישנן ‪ 3‬בלוטות בגוף שמעורבות‪ -‬מדולת האדרנל )ב‪ 40% -‬מהמקרים(‪ ,‬היפרפאראתירואידיזם )ב‪-‬‬

‫אנדוקרינולוגיה‪2012 -‬‬

‫מור אובר‬

‫‪ 40%‬מהמקרים של ‪ ,(MEN2 A‬קרצינומה מדולארית של בלוטת התריס )ב‪ 100% -‬מהמקרים(‪ -‬מקורה בתאי ה‪-‬‬ ‫‪.C‬‬ ‫‪ -Von- Hippel Lindau syndrome‬לא נדירה במיוחד‪ 1 ,‬ל‪ 33,000 -‬מהאוכלוסייה‪ ,‬יש פגיעה בהרבה איברים‪-‬‬ ‫המנגיומות בקרקעיות העיניים‪ ,‬המנגיובלאסטומות ב‪ ,CNS -‬גידולים של הכליה מסוג ‪renal cell carcinoma‬‬ ‫ופיאוכרומוציטומות כאשר מתוך כלל החולים הן מופיעות ב‪.15% -‬‬ ‫שתי אלה הינן מחלות תורשתיות סינדרומיות‪ -‬יש פגיעות של יותר ממערכת אחת הגוף‪ ,‬התורשה של כל הסוגים‬ ‫המשפחתיים היא ‪ .AD‬עם זאת‪ ,‬המחלה יכולה להופיע בצורה משפחתית שאינה סינדרומטית‪ ,‬מתוארים ‪ 8‬סוגים‬ ‫שונים וכל פעם מתגלה גן אחר‪ .‬הגנים החשובים הם מהקבוצה של ה‪ -SDH -‬אנזים מיטוכונדריאלי‪ ,‬כל אחת מתת‪-‬‬ ‫היחידות שלו )יש ‪ (4‬כאשר הן מוטנטיות עשויות לגרום למחלה‪ .‬ישנן מוטציות נוספות ב‪ 7 -‬גנים נוספים‪.‬‬ ‫גם ב‪ -NF1 -‬ב‪ 1% -‬מהמקרים ייתכנו פיאוכרומוציטומות‪.‬‬ ‫מתי כדאי לחשוד במחלה? כאשר מופיע חולה הסובל מיתר לחץ דם אפיזודי שמופיע בטריאדה של כאב ראש‪,‬‬ ‫הזעה ודפיקות לב‪ ,‬בחולה עם יתר לחץ דם עמיד לטיפול גם אם אין סימנים קלאסיים אופייניים‪ ,‬או עם יתר לחץ‬ ‫דם לבילי‪ -‬שיש בו פלוקטואציות רבות‪ .‬נחשוב על כך גם במקרה של חולה שעובר ניתוח בגלל סיבה אחרת כאשר‬ ‫בזמן האינדוקציה של ההרדמה הוא העלה לחץ דם בצורה היסטרית )ערכים סיסטוליים מעל ‪ 300‬ודיאסטוליים‬ ‫מעל ‪ -(150‬יכול להיות שההרדמה גרמה לשחרור ‪ CA‬מהגידול‪ ,‬במקרה של יתר לחץ דם וסיפור משפחתי‪.‬‬ ‫‪ -Incidental adrenal mass‬ה‪ incidentalomas -‬מופיעות בלמעלה מ‪ 5% -‬מהאוכלוסייה מעל גיל ‪ ,50‬לעיתים‬ ‫מוצאים אותן בהדמייה שנעשתה בגלל סיבה אחרת‪ 1% ,‬מהן יהיו פיאוכרומוציטומה‪ ,‬כל היתר הן אדנומות‬ ‫שפירות של האדרנל‪ .‬גם יתר לחץ דם בגיל צעיר מעלה חשד‪ -Takotsubo cardiomyopathy .‬מצב בו יש עודף‬ ‫פתאומי ב‪ CA -‬שגורם ללב להיכנס ל‪ acute failure -‬שהוא לרוב הפיך‪ ,‬זאת לאחר כל סטרס קשה‪ -‬תאונת דרכים‬ ‫קשה‪ ,‬התקף לב קשה וכן הלאה‪ ,‬הלב מתרחב ואינו מתכווץ כמו שצריך ויש בצקת ריאות‪ ,‬יש לו מראה של מלכודת‬ ‫תמנונים יפנית ותמונה אופיינית באקו‪.‬‬ ‫אבחנה‪ -‬כמו בכל המחלות באנדוקרינולוגיה האבחנה היא ביוכימית‪ ,‬ישנן מספר פעולות שניתן לעשות על מנת‬ ‫לאבחן‪ ,‬שהן לרוב פונקציה של נגישות‪ .‬ניתן לעשות איסוף שתן ל‪ ,CA -‬זה מחייב דיאטה מסויימת והוספה של‬ ‫חומר משמר חומצי על מנת שה‪ CA -‬לא יתפרקו‪ ,‬לבדיקה זו יש רגישות של ‪ .70%‬ניתן לבדוק את המטבוליטים‪-‬‬ ‫מטנפרינים בשתן‪ ,‬הרגישות היא ‪ 70%‬ומעלה‪ .‬כאשר משלבים את הבדיקות הרגישות עולה מעל ‪ .85%‬הבדיקה‬ ‫האולטימטיבית כיום היא בדיקת מטנפרינים בדם‪ -‬היא די רגישה וספציפית‪ ,‬הרגישות היא מעל ‪ 80%‬ויש הטוענים‬ ‫שמגיעים גם ל‪.100% -‬‬ ‫האמצעי להוכחה\ לשלילה של פיאוכרומוציטומה היא עלייה בתוצרי ההפרשה בדם או בשתן‪.‬‬ ‫הדמייה‪ -‬תיעשה כמעט רק לאחר אבחנה ביוכימית‪ ,‬האמצעי הטוב ביותר הינה בדיקת ‪ CT‬עם פרוטוקול אדרנל‪-‬‬ ‫ברוב המקרים של ‪ CT‬מזריקים מיד חומר ניגוד תוך ורידי ומדמים‪ ,‬באדרנל חשוב לראות את הגוש לפני הכנסת‬ ‫חומר ניגוד‪ ,‬זאת מכיוון שאז יש לנו אפשרות למדוד את צפיפות הרקמה שלו‪ .‬צפיפות הרקמה נמדדת על ידי‬ ‫‪ ,Housfield units- HU‬רקמה בעלת צפיפות נמוכה מכילה הרבה ליפידים ואילו רקמה שמכילה הרבה מים בעלת‬ ‫צפיפות גבוהה‪ .‬פיאוכרומוציטומה מכילה הרבה מים ולכן הצפיפות שלה היא מעל ‪ ,20 HU‬אדנומות לעומת זאת‪,‬‬ ‫שהן הממצאים השכיחים ביותר באדרנל בעלות צפיפות נמוכה כיוון שמקורן מהקורטקס והן מכילות ליפידים‪-‬‬ ‫מתחת ל‪.-10 HU -‬‬ ‫לאחר מכן נזריק חומר ניגוד ונבדוק מהו קצב הפינוי שלו מהנגע כפונקציה של הזמן‪ ,‬לרוב זה נעשה לאחר ‪10‬‬ ‫דקות‪ .‬קצב פינוי גבוה‪ -‬בעד אדנומה‪ ,‬קצב פינוי נמוך ורטנציה של חומר הניגוד בנגע‪ -‬פיאוכרומוציטומה\ גרורה‪.‬‬

‫אנדוקרינולוגיה‪2012 -‬‬

‫מור אובר‬

‫‪ -MRI‬ב‪ T2 -‬אדרנל שמכיל הרבה מים ייצבע בלבן‪ ,‬בדיקות פונקציונאליות‪ -I123MIBG -‬אנלוג של נוראפינפרין‬ ‫שמתנהג באופן זהה לו בגוף‪ ,‬חומר זה עובר קליטה בסינאפסה בדומה לאופן בו נוראפינפרין עובר ‪re- uptake‬‬ ‫לנוירון‪ ,‬זה קורה גם בגידולים והוא נכנס לגידול וממפה אותו באופן ספציפי‪.‬‬ ‫‪ -PET- 18FDG‬ממקם בעיקר כרומוציטומות שהן פעילות מבחינה ביולוגית‪ ,‬קצב קליטת הסוכר יהיה גבוה יותר‬ ‫בגידולים שהם יותר פעילים‪ ,‬זה בעיקר נכון כאן כיוון שהפעילות בגידול הינה אנאירובית‪ .‬חלק גדול מהגידולים‬ ‫הללו מבטאים על פני השטח קולטנים להורמון שנקרא סומטוסטאטין‪ ,‬ניתן לסמן אותו על ידי איזוטופ רדיואקטיבי‪.‬‬ ‫הטיפול‪ -‬כמו בכל גידול אנדוקריני כמעט‪ ,‬כירורגיה‪ .‬אם הגידול ממוקם לאדרנל הוא עובר כריתה‪ ,‬היום זה נעשה‬ ‫בצורה לפרוסקופית שמאפשרת למטופל החלמה מהירה ומונעת סיבוכים לאחר הניתוח כמו זיהומים או בקעים‬ ‫בפצע הניתוח‪ ,‬הריפוי הוא יותר טוב‪ .‬חשוב שהחולה יהיה מוכן לניתוח‪ -‬לעיתים הגידול מתבטא ביתר לחץ דם‬ ‫שנובע מהרדמה )כפי שציינו(‪ ,‬לכן עלינו ראשית לחסום את הפעילות האדרנרגית ובעיקרה האלפא אדרנרגית‪.‬‬ ‫לשם כך ניתן ‪ .Doxasocin, Phentolamine -alpha blockers‬במידה וכתוצאה מה‪ alpha blockers -‬החולה הופך‬ ‫טכיקרדי‪ ,‬נוסיף גם ‪.beta blockers‬‬ ‫טיפול בחולה עם פיאוכרומוציטומה באמצעות חסמי ביטא יכול להיות מסוכן‪ -‬הם מונעים הרחבת כלי דם בשריר‬ ‫ולכן כאשר יש עודף עצום של ‪ CA‬תיתכן עלייה בלחץ הדם באופן פרדוקסאלי כיוון שמנענו את הרחבת כלי הדם‬ ‫בפריפריה‪.‬‬ ‫‪:Mineralocorticoid execss‬‬ ‫יצירת האלדוסטרון ב‪ -zona glomerulosa -‬ההתחלה היא מחלבון שנקרא ‪ ,StAR‬אשר פותח מערכת של סינתזה‬ ‫שהחומר הראשוני שלה הוא כולסטרול‪ ,‬בסופו של דבר ישנה סינתזה של אלדוסטרון‪ .‬הוא עובד על המערכת‬ ‫המאספת בכליה ומגביר את הפרמיאביליות של נתרן‪ .‬לכן נתרן נכנס לתא ויוצא ממנו בחזרה לדם באמצעות‬ ‫משאבה שעובדת על פי מפל ריכוזים‪ .‬כתוצאה מכך תחול עלייה בנפח ובלחץ הדם‪ .‬המשאבה זורקת נתרן‬ ‫ומכניסה אשלגן‪ -‬שיוצא לשתן‪ ,‬ולכן המצב הרבה פעמים מלווה בהיפוקלמיה‪.‬‬ ‫הרצפטור למינרלוקורטיקואידים משותף גם לקורטיזול‪ ,‬לכן על מנת למנוע פעולה לא ספציפית הקורטיזול הופך‬ ‫לקורטיזון באופן מקומי‪ .‬זה נעשה על ידי אנזים שנקרא ‪.11- beta HSD type 2‬‬

‫מערכת הרנין‪ -‬אנגיוטנסין‪ -‬אלדוסטרון‪ -‬הכליה רגישה לנפח הדם שזורם דרכה‪ ,‬לירידה בנתרן ולעלייה באשלגן‪,‬‬ ‫כאשר יש ירידה בנפח הדם ושינוי של כל אלה תתרחש הפרשה של רנין‪ ,‬הוא הופך לאנגיוטנסין ‪ 2‬על ידי פעולתם‬ ‫של שני אנזימים )‪ ,(ACE 1 & 2‬הוא יכול לפעול ישירות על כלי הדם ולגרום לואזוקונסטריקציה‪ .‬הרנין מפעיל את‬ ‫שכבת ה‪ zona glomeruloza -‬באדרנל ומוביל להפרשת אלדוסטרון‪ .‬ישנה גם הפרשה מועטה שלו שהיא רגישה ל‪-‬‬ ‫‪ .ACTH‬אלדוסטרון עובד על הכליה וכתוצאה מכך ישנה עלייה בנתרן בדם‪ ,‬ירידה באשלגן ועלייה בנפח הדם‪.‬‬

‫אנדוקרינולוגיה‪2012 -‬‬

‫מור אובר‬

‫עודף מינרלוקורטיקואידים מחולק לראשוני‪ ,‬שניוני או ‪ -apperent mineralocorticoid access‬התמונה הקלינית‬ ‫והביוכימית מזכירות מאד היפראלדוסטרוניזם )לחץ דם גבוה ואשלגן נמוך( אך רמות האלדוסטרון והרנין שתיהן‬ ‫נמוכות‪.‬‬ ‫אבחנה בין ‪ -primary & secondary hyperaldosteronism‬ב‪ primary -‬הפעילות של רנין בפלסמה )‪ (PRA‬מהווה‬ ‫מדד‪ ,‬היא תהיה נמוכה והאלדוסטרון יהיה גבוה‪ .‬כאשר ה‪ PRA -‬גבוהה מדובר במצב שניוני‪ -‬למשל בהיצרות של‬ ‫עורקי הכליה‪ ,‬אצל אנשים מבוגרים‪ ,‬על רקע של ‪ fibro- muscular dysplasia‬בצעירים או גידול של ה‪-‬‬ ‫‪.juxtaglomerular apparatus‬‬ ‫‪ ,Conn’s syndrome -Primary hyperaldosteronism‬יתר לחץ דם המלווה בהיפוקלמיה ובאלקלוזיס מטבולי‪ ,‬כפי‬ ‫שציינו בתחילה‪ ,‬שכיחותו הולכת ועולה עקב שינוי בהגדרה‪ .‬ייתכנו שני מצבים עיקריים היכולים לגרום‬ ‫להיפראלדוסטרוניזם‪ -‬אדנומה בשני שליש מהמקרים או היפרפלזיה אידיופטית של שני האדרנלים ב‪40% -30% -‬‬ ‫מהמקרים‪ ,‬גם בגידול ממאיר של האדרנל ניתן לראות זאת אך זה נדיר ביותר‪.‬‬ ‫הפרזנטציה‪ -‬יתר לחץ דם בינוני‪ -‬קשה שקשה לאזנו באמצעות התרופות המקובלות‪ ,‬מלווה לרוב בהיפוקלמיה אך‬ ‫ב‪ 40% -‬מהמקרים לא נראה אותה‪ ,‬אלדוסטרון ברמות גבוהות הוא טוקסי ולכן כאשר המצב מתמשך תיתכן‬ ‫היפרטרופיה של חדר שמאל ומחלה מיקרו\ מאקרווסקולארית מעבר לאפקט ההיפר‪ -‬טנסיבי שלו‪.‬‬ ‫במעבדה‪ -‬האשלגן נמוך באופן טיפוסי אך הוא לא חייב להיות‪ ,‬אלקלוזיס מטבולית‪ ,‬לעיתים ישנה עלייה קלה‬ ‫בנתרן אך זה לא משהו ששמים לב אליו‪ .‬ההיפוקלמיה עשוייה לגרום לחולשת שרירים‪ ,‬זוהי אחת הסיבות ל‪-‬‬ ‫‪ nephrogenic diabetes insipidus‬ולפוליאוריה‪.‬‬ ‫האם נעשה ‪ screening‬לכל מי שיש לו יתר לחץ דם? כמובן שלא‪ ,‬נעשה ‪ screening‬לכל מי שיש לו יתר לחץ דם‬ ‫והיפוקלמיה‪ ,‬אנשים עם יתר לחץ דם קשה לאיזון או אנשים צעירים )מתחת ל‪ (30 -‬הסובלים מיתר לחץ דם‪ ,‬וגם‬ ‫במקרה של ‪ adrenal incidentaloma‬כאשר לחולה יש יתר לחץ דם‪.‬‬ ‫ישנם שלושה שלבים באבחנה‪ -‬סינון‪ -‬האם יש או אין חשד והאם מדובר בהיפרפלזיה או באדנומה?‬ ‫ניתן לקחת דגימת דם ולבדוק בה את רמת האלדוסטרון וה‪ PRA -‬וכן גם את היחס ביניהם‪ .‬ישנם ערכי סף מתחתם‬ ‫לא נתייחס ליחס‪ ,‬האלדוסטרון והרנין אמורים להיות מעל\ מתחת לסף מסויים בהתאמה‪ .‬אם היחס הוא מעל ‪30‬‬ ‫זה סוגסטיבי ומעל ‪ 50‬זה אבחנתי‪ ,‬רצוי שרמות האשלגן יהיו תקינות בעת ביצוע הבדיקה‪ .‬רוב התרופות אינן‬ ‫מפריעות לבדיקה אך כדאי להפסיק ליטול חסמי ביטא אשר מובילים לעלייה בהפרשת הרנין‪ ,‬גם לא‬ ‫‪ Spironolactone‬אשר חוסם את הרצפטור של המינרלוקורטיקואיד ועשוי להעלות את רמותיו בדם‪ ,‬עדיף גם ללא‬ ‫‪.ACEI‬‬

‫אנדוקרינולוגיה‪2012 -‬‬

‫מור אובר‬

‫ה‪ screening -‬אינו חד‪ -‬משמעי‪ ,‬אנו רוצים להדגים אוטונומיות של ההפרשה‪ -‬שהיא אינה נמצאת בבקרה‬ ‫פיזיולוגית‪ ,‬זה נעשה בצורה פשוטה‪ -‬מביאים את החולה לאשפוז יום ומזליפים לו ‪ 2‬ליטר סיילין לפרק זמן מסויים‬ ‫)‪ ,(saline infusion test‬בודקים האם כן או לא הייתה ירידה באלדוסטרון‪ ,‬הוא אמור לרדת מתחת לערך של ‪5‬‬ ‫ננוגרם לדציליטר עקב ה‪ volume expansion -‬שגורם לכליה להפסיק את ההפרשה של רנין‪.‬‬ ‫אם אין ירידה נרצה לדעת האם זה על רקע של אדנומה או של היפרפלזיה דו‪ -‬צדדית‪ ,‬ישנו מבחן שמתבסס על‬ ‫העובדה שהיפרפלזיה הוא הליך שעדיין מגיב לגירוי פיזיולוגי‪ ,‬נגיד לבן אדם לקום משכיבה וללכת מספר שעות‬ ‫)‪ ,(posture test‬אז נבדוק שוב את רמות האלדוסטרון‪ -‬אם הייתה עלייה ברמה שלו המשמעות היא שהייתה‬ ‫תגובה לגירוי ושהחולה סובל מהיפרפלזיה‪ ,‬במקרה של אדנומה לא יהיה שינוי ברמותיו‪.‬‬ ‫הדגמה אנטומית ב‪ -CT -‬הגידולים הללו הם יחסית קטנים ואינם עולים על ‪ 10‬מ"מ‪ ,‬על כן אולטרא‪ -‬סאונד אינו‬ ‫מתאים לאבחנה‪.‬‬ ‫נניח שאבחנו היפר‪ -‬אלדוסטרוניזם אצל אדם בן ‪ 60‬ויש ממצא ב‪ ,CT -‬זו עדיין יכולה להיות ‪ incidentaloma‬שאינה‬ ‫מפרישה והחולה בכלל סובל מהיפרפלזיה‪ ,‬אותה לא רואים ב‪ .CT -‬עלינו להיזהר ואנו חייבים בגיל המבוגר לעשות‬ ‫טסט נוסף שיאפשר לנו להבדיל בין היפרפלזיה לבין אדנומה‪.‬‬ ‫עושים צנתור ורידי ולוקחים רמות אלדוסטרון משני האדרנלים )‪ -(adrenal venous sampling‬אם רואים שהצד‬ ‫שנחשד לנוכחות אדנומה מפריש יותר זה מעיד על אדנומה מפרישה וישנה אינדיקציה לניתוח‪ .‬במידה ושני‬ ‫הצדדים מפרישים כמות זהה קרוב לוודאי שמדובר בהיפרפלזיה ואז ניתוח לא יעזור‪ .‬ברוב האדנומות בכלל לא‬ ‫צריך לגעת‪ ,‬לכן מקובל שבחולים מעל גיל ‪ 40‬עם היפראלדוסטרוניזם ‪ +‬ממצא מבצעים את בדיקה זו‪.‬‬ ‫טיפול‪ -‬במקרה של אדנומה שהוכחנו שהיא מקור ההפרשה נבצע ניתוח לפרוסקופי‪ ,‬בהיפרפלזיה‪ -‬ניתן טיפול‬ ‫תרופתי כאשר תרופת הבחירה הינה ‪ -Spironolactone‬אנטגוניסט לאלדוסטרון‪ -Amiloride ,‬עובדת בצורה דומה‪,‬‬ ‫‪ -Aplerenone‬אף הוא אנטגוניסט לרצפטור‪ -Spironolactone .‬גורמת לגניקומסטיה בגברים עקב מבנה תלת‪-‬‬ ‫מימדי הדומה לאסטרוגן ולכן מחליפים ל‪ Aplerenone -‬אשר אינה גורמת לכך‪.‬‬

‫לסיכום‪ ,‬אם יש יתר לחץ דם והיפוקלמיה בודקים את הערכים האבסולוטיים של רנין ואלדוסטרון‪ ,‬אם הם גבוהים‬ ‫הולכים לכיוון של יתר לחץ דם שניוני‪ .‬אם האלדוסטרון גבו ה ואילו הרנין נמוך הולכים לכיוון של יתר אלדוסטרוניזם‬ ‫ראשוני ואם שניהם נמוכים הולכים לכיוון של ‪.apparent mineralocorticoid access‬‬ ‫ייתכנו מצבים הורמונאליים אחרים שיכולים להתלוות ליתר לחץ דם‪ -‬היפותירואידיזם‪ -‬גורם במקרים קיצוניים ליתר‬ ‫לחץ דם דיאסטולי‪ ,‬היפרתירואידיזם‪ -‬גורם ליתר לחץ דם סיסטולי‪ ,‬אקרומגלייה‪ -‬גורם לאצירת מלחים‪,‬‬ ‫היפרפאראתירואידיזם‪ -‬גם כן יכול להיות אחראי ליתר לחץ דם‪.‬‬

‫אנדוקרינולוגיה‪2012 -‬‬

‫מור אובר‬

‫‪ -Licorice ingestion‬הליקוריץ מכיל חומר שהוא בעל דמיון מבני למינרלוקורטיקואיד ולכן הוא גורם לתמונה קלינית‬ ‫שמזכירה ‪ mineralocorticoid excess‬אבל מדכא הפרשה של רנין ואלדוסטרון‪ .‬הוא גם מופיע בתוספי מזון‪.‬‬

‫‪ -Glucocrticoid Remediable Aldosteronism- GRA‬מצב משפחתי‪ ,‬מועבר בתורשה ‪ .AD‬מתאפיין ביתר לחץ דם‬ ‫מתחת לגיל ‪ .10‬ישנה עלייה בשכיחות של ‪ CVAs‬בחולים‪ .‬ישנו שינוי גנטי ושחלוף של הפרומוטור של האנזים‬ ‫ביטא הידרוקסילאז לפרומוטור של אלדוסטרון סינתאז ולכן ישנה עלייה ברמות האלדוסטרון‪ .‬מדכאים זאת על ידי‬ ‫מתן של גלוקוקורטיקואידים‪.‬‬

‫אנדוקרינולוגיה‪2012 -‬‬

‫מור אובר‬

‫פרופ' גרוס‪.‬‬ ‫‪:Neuroendocrine tumors‬‬ ‫מדובר בגידולים שמקורם בתאים שתפקידם לייצר נוירוטרנסמיטורים\ נוירומדולטורים\ נוירופפטידים‪ .‬הם יודעים‬ ‫לא רק לסנתז אותם‪ ,‬אלא‪ ,‬גם לאגור אותם בגרנולות הפרשה בתא‪ ,dense core granules -‬אשר זמינות במצב‬ ‫שקט לשחרר את ההורמון לזרם הדם לאחר גירוי פיזיולוגי מתאים )על ידי עצב\ סינאפסה\ פעולת הורמון אחר(‪.‬‬ ‫מה שמבדיל את התאים הללו מתאי עצב הוא היעדרם של אקסונים וסינאפסות‪.‬‬ ‫נראה תא של ‪ -carcinoid‬גידול נוירואנדוקריני של המעי הדק‪ ,‬ניתן לראות הרבה גרנולות שהן בעלות ‪ core‬מאד‬ ‫שחור ובולט‪ ,‬בתוכן נאגרים חומרים הזמינים להפרשה‪.‬‬

‫גידולים אלה ממוקמים בגוף באופן יותר שכיח לאורך מערכת העיכול‪ ,‬בריאות )שבעובר מהוות חלק ממערכת‬ ‫העיכול(‪ ,‬בלבלב האנדוקריני‪ -‬באחד מסוגי התאים באיי לנגרהנס‪ ,‬בבלוטת התריס‪ -‬המכילה את ה‪,C cells -‬‬ ‫באדרנל‪ -‬פיאוכרומוציטומה‪ ,‬בתימוס ובשחלות במקרים נדירים‪.‬‬ ‫ישנה קלספיקציה של הגידולים מסוג זה‪ -‬הגידולים מחולקים למספר קטגוריות בעיקר על פי רמת הפרוליפרציה‬ ‫של תאי הגידול‪ .‬ישנן קטגוריות ‪ ,3 -1‬כאשר גידול בשלבים ‪ 2 -1‬מוגדר כאדנומה ואילו גידול בשלב ‪ 3‬זה נקרא‬ ‫קרצינומה‪ .‬כאשר ישנם גידולים מעורבים המכילים מרכיב אקסוקריני ‪ +‬אנדוקריני הגידול נקרא ‪mixed endocrine‬‬ ‫‪ ,and exocrine tumor- MANEC‬ישנם נגעים שהם דמויי גידול‪ -‬למשל ב‪ chronic atrophic gastritis -‬ישנה ירידה‬ ‫בחומצה ועלייה בגסטרין ופרוליפרציה של תאים אנדוקריניים בדופן הקיבה‪.‬‬ ‫‪ -ENETS‬האיגוד המוביל בהתוויות לגבי סוג זה של גידולים‪ .‬ה‪ grading -‬על פיו נעשה על פי אינדקס הפרוליפרציה‬ ‫)‪ (Ki- 67‬כאשר ב‪ grade 1 -‬מדד הפרוליפרציה הוא מתחת ל‪ ,2% -‬ב‪ grade 2 -‬הוא נמוך מ‪ 20% -2% -‬ואילו ב‪-‬‬ ‫‪ grade 3‬הוא מעל ‪.20%‬‬ ‫‪ -NET grade 1‬הארכיטרקטורה הינה דמויית בלוטה או מעין סרט‪ -‬קיים סדר במבנה‪ ,‬התאים הם אחידים במראה‪,‬‬ ‫פוליגונאליים‪ ,‬הציטופלסמה היא לא מאד מאד גדולה‪ ,‬הגרעינים דומים ויש כרומטין עדין וגרעינון‪ ,‬הסטרומה של‬ ‫כלי הדם הינה עדינה‪ ,‬מדד הפרוליפרציה הוא נמוך מ‪ .2% -‬זה מוגדר ‪ ,well- differentiated‬הגידול יכול להיצבע‬ ‫ל‪ -chromogranin A -‬סמן ספציפי של תאים נוירואנדוקריניים שאופייני לתאים ברמת דיפרנציאציה גבוהה‪.‬‬ ‫‪ -Grade 2‬המראה מעט שונה‪ ,‬הארכיטקטורה נשמרת במידת מה אך הגרעינים הם יותר היפרכרומטיים ויש יותר‬ ‫אי‪ -‬סדירות מבחינת המבנה‪ ,‬ישנם איזורים של נמק שלא נראה ב‪ ,grade 1 -‬מדד הפרוליפרציה של התאים הוא‬ ‫בין ‪.20% -2%‬‬

‫אנדוקרינולוגיה‪2012 -‬‬

‫מור אובר‬

‫‪ -Grade 3‬ניתן לראות מיטוזות‪ ,‬חוסר סדר מבחינת המבנה‪ ,‬פלאומורפיזם‪ ,‬הכרומטין אינו שונה‪ ,‬לעיתים חסרים‬ ‫הגרעינונים ויש נמק יותר נרחב‪ -‬רואים ‪ .ghost cells‬מדד הפרוליפרציה הוא מעל ‪ .20%‬בגלל שהתאים הם‬ ‫פרימיטיביים הם בדרך כלל לא מכילים ‪.dense core granules‬‬

‫נראה מהי הקורלציה בין ה‪ grade -‬לבין הפרוגנוזה‪ -‬ניתן לראות כי היא עגומה ביותר ב‪ .grade 3 -‬על פי ה‪-‬‬ ‫‪ grading‬נקבע הטיפול‪.‬‬

‫הסמנים הגידוליים המשמשים למעקב אחר גידולים נוירואנדוקריניים‪ -‬כרומוגרנין‪ -‬מייוצר כמעט על ידי כל הרקמות‬ ‫הנוירואנדוקריניות התקינות וגם על ידי הגידולים‪ ,‬הוא סוג של פרו‪ -‬הורמון המהווה מדד טוב למעקב אחר‬ ‫הגידולים כיוון ש הוא משקף את מסת הגידול‪ .‬הרגישות שלו היא לא של ‪ 100%‬והוא יהיה אינפורמטיבי )גבוה‬ ‫תחילה ומשתנה בהמשך( רק ב‪ 80% -70% -‬מהגידולים‪ .‬יש לזכור גם את העניין של ‪ PPIs -false positive‬למשל‬ ‫גורמים לכך )‪ Omeprazole‬וכו'‪ -‬יש להפסיק ליטול אותם ‪ 3 -2‬שבועות לפני הבדיקה(‪ ,‬גם מצבים של כשל לבבי\‬ ‫כבדי\ כלייתי עשויים להעלות את רמותיו‪ .‬הוא אינו ספציפי לגידולים אך יופיע ברובם‪ ,‬הוא לא מופיע בגידולים‬ ‫שאינם נוירואנדוקריניים‪.‬‬

‫אנדוקרינולוגיה‪2012 -‬‬

‫מור אובר‬

‫ישנם מרקרים ספציפיים לגידול‪ -‬למשל אם מדובר בתא ביטא שמפריש אינסולין‪ ,‬האינסולין יהיה גבוה‪ ,‬אם הוא‬ ‫מפריש גלוקגון‪ ,‬הוא יהיה גבוה‪ ,‬אם מדובר בתא המפריש סומטוסטאטין רמותיו של הורמון זה יעלו וכן הלאה‪.‬‬ ‫ההפרשה יכולה להיות אקטופית‪ -‬התא עובר שינוי בדיפרנציאציה ומפריש הורמון אחר‪ -‬למשל ‪ -PTHrp‬יגרום‬ ‫להיפרקלצמיה )מופרש בשלייה ובשד(‪ -GRF ,‬יגרום לאקרומגלייה‪ -CRF ,‬נותן תמונה של קושינג‪ ,‬כל אלה מופרשים‬ ‫מהלבלב‪ .‬ההורמון העיקרי שמופרש מקרצינואיד של מערכת העיכול הוא סרוטונין‪ ,‬ניתן לבדוק רמות של מטבוליט‬ ‫שלו )‪ (5- HIAA‬בשתן‪ .‬התירואיד )‪ -(medullary carcinoma‬מפריש קלציטונין ו‪-carcinembryonic antigen- CEA -‬‬ ‫שלרוב מאפיין גידולים לא נוירואנדוקריניים של מערכת העיכול‪ ,‬גם עישון יכול להעלות את רמתו‪ ,‬פיאוכרומוציטומה‬ ‫מפרישה כמובן ‪ CA‬ונמצא גם עלייה במטנפרינים‪.‬‬ ‫הדמייה‪ -‬ישנה הדמייה אנטומית ופונקציונאלית‪ .‬בהדמייה האנטומית משתמשים בעיקר ב‪ ,CT -‬חשוב לבקש ‪CT‬‬ ‫בטכניקה תלת‪ -‬פאזית‪ -‬המכשיר עובר ‪ 3‬פעמים על הבן‪ -‬אדם‪ -‬ללא חומר ניגוד‪ 3 -2 ,‬דקות לאחר נתינתו ואז‬ ‫רואים את הפיזור העורקי שלו‪ ,‬ולאחר ‪ 5 -4‬דקות מנתינתו שבמהלכן החומר נכנס למערכת הורידית הפורטאלית‪-‬‬ ‫‪ .porto- venous phase‬כל אחד מהגידולים הללו יכול להדגים בפאזה אחת ולא באחרות ועל כן אם נבדוק רק‬ ‫אחת מהן הם עשויים להיות מפוספסים‪ ,‬זה משתנה לאחר הטיפול כתוצאה משינויים בתשתית כלי הדם בגידול‪.‬‬ ‫אולטרא‪ -‬סאונד‪ -‬פחות רגיש‪ -MRI .‬בדיקה טובה שהיא פחות זמינה‪ .‬בדיקה טובה מאד ובעיקר לגידולים של‬ ‫הלבלב הוא אולטרא‪ -‬סאונד אנדוסקופי בגסטרוסקופיה‪.‬‬ ‫הבדיקות הפונקציונאליות מתבססות על התכונות היי חודיות של הגידולים‪ -‬דוגמת ביטוי של קולטנים‬ ‫לסומטוסטאטין על פני קרום התא )למשל בפיאוכרומוציטומה(‪ ,‬ניתן להזריק אנלוג מסומן שלו )‪Octreotide‬‬ ‫בבדיקה שנקראת ‪ (Octreoscan‬שיתביית על הגידול וימפה אותו‪ ,‬זה נעשה באמצעות ‪ spect‬או ‪ PET‬שהיא יותר‬ ‫רגישה‪ .‬מיפוי ‪ MIBG‬המסתמך על קליטתו על ידי הגידול‪ -FDG ,‬מיפוי על ידי סוכר‪ -DOPA ,‬אנלוג של ‪-5- HTP ,CA‬‬ ‫פרקורסור של סרוטונין שיכול להדגים לנו גידולים נוירואנדוקריניים בצורה טובה‪ .‬השיטות הללו אינן בשימוש רחב‬ ‫או בסל הבריאות ולכן אינן זמינות‪ ,‬כאשר אף לא אחד מהאמצעים הזמינים צלח ניתן לשקול שימוש בהן‪ ,‬הן יותר‬ ‫רגישות מהבדיקות הרגילות‪.‬‬ ‫ניתן לחלק את הגידולים של מערכת העיכול לשתי קבוצות גדולות‪ -‬גידולים של הלבלב או גידולים של צינור‬ ‫העיכול‪.‬‬ ‫‪:Pancreatic NET‬‬ ‫הגידולים של הלבלב מתחלקים לשתי קבוצות עיקריות‪ -‬מפרישים ולא מפרישים )‪ 70%‬מכלל הגידולים(‪ .‬הגידולים‬ ‫יכולים להפריש ראשית את ההורמונים האופייניים לתאי הביטא )אינסולין\ גלוקגון(‪.‬‬ ‫‪ -Insulinoma‬תיתכן אסוציאציה עם ‪ ,MEN1‬הגן הפגום הוא ‪ ,menin‬ישנו קשר עם גידולים בהיפופיזה וגידולים של‬ ‫הפארא‪ -‬תירואיד‪ .‬הביטוי יהיה בהתאם לפעילות הפיזיולוגית של ההורמון‪ -‬כאן ישנה הפרשה לא מבוקרת של‬ ‫אינסולין שגורמת להיפוגליקמיה‪ ,‬רעב‪ ,‬אכילת יתר ועלייה במשקל‪.‬‬ ‫‪ -Gastrinoma‬מקורה בלבלב )‪ ,(25%‬או בתריסריון )‪ ,(75%‬גסטרין מופרש מתאי ה‪ G -‬ב‪ antrum -‬של הקיבה‪,‬‬ ‫הסימפטומים כוללים הפרשת יתר של חומצה ומחלה פפטית‪ ,‬כאבי בטן‪ ,‬שלשולים ואובדן משקל‪.‬‬ ‫‪ -VIPoma‬מזכירה זיהום בכולרה‪ ,‬נראה שלשולים קשים ביותר‪ ,‬היפוקלמיה וירידה בהפרשת חומצה‪,“WDHA” -‬‬ ‫מקורו בדרך כלל בלבלב‪.‬‬ ‫‪ -Glucagonoma‬מקורו בתאי אלפא‪ ,‬מאד נדיר‪ ,‬יכולה להופיע ב‪ ,MEN1 -‬לרוב ממאיר‪ ,‬נראה פריחה על פני‬ ‫הגפיים‪ ,‬סכרת‪ ,‬ירידה במשקל וקרישיות יתר‪.‬‬

‫אנדוקרינולוגיה‪2012 -‬‬

‫מור אובר‬

‫גידולים לא פונקציונאליים‪ -‬הרוב‪ ,‬הביטוי הקליני יהיה לא ספציפי‪ -‬ירידה במשקל‪ ,‬כאבים‪ ,‬צהבת חסימתית‪,‬‬ ‫לעיתים סכרת‪ .‬כדאי לחשוב על זה באדם מבוגר שפיתח סכרת וירד במשקל‪.‬‬ ‫גידולים יותר נדירים‪ -CRFoma -‬גורם לתסמונת קושינג אקטופית‪ -PTHrpoma ,‬גורם להיפרקלצמיה‪-GRFoma ,‬‬ ‫מפריש ‪.GRF‬‬

‫‪:Carcinoid‬‬ ‫לרוב גידול של מערכת העיכול אך הוא יכול להימצא גם בריאות‪ ,‬נהוג לחלק אותו על פי מיקומו במערכת העיכול‪-‬‬ ‫כאשר הוא בקיבה או בריאות הוא יכונה ‪ ,forgut‬כאשר הוא במעי הדק הוא ייקרא ‪) midgut‬בעבר היו מכלילים גם‬ ‫את ה‪ (ascending colon -‬כאשר הוא באיזור ה‪ colo- rectal -‬הוא ייקרא ‪ .hindgut‬הוא יכול להימצא באיברים‬ ‫אחרים )שחלה‪ ,‬תימוס( במצבים סופר‪ -‬נדירים‪.‬‬ ‫הגישה לחולה עם גידול נוירואנדוקריני‪:‬‬ ‫האבחנה יכולה להיות עקב גורם משני לביטוי ההורמונאלי שהוא ספציפי או משהו פחות ספציפי‪ -‬למשל מישהו‬ ‫שעובר אולטרא‪ -‬סאונד של הבטן על מנת להעריך את גודל הערמונית‪ ,‬ומצאנו לו תהליכים תופסי מקום בכבד‬ ‫שהם ‪ .NETs‬לעיתים הוא מתבטא עם צהבת או עם הפרעה בתפקודי כבד‪ .‬זהו תרחיש שאינו נדיר‪.‬‬ ‫אם מדובר בגידול הורמונאלי מטפלים בהפרעה ההורמונאלית‪ ,‬שממנה יכול לנבוע עיקר הסבל‪ .‬למשל‪ -‬הפרשת‬ ‫יתר של סרוטונין גורמת לסומק ולשלשולים‪ ,‬אינסולין‪ -‬גורם להיפוגליקמיה‪ ,‬ניתן תרופה הגורמת לירידה בהפרשה‬ ‫הלא מבוקרת שלו‪ ,‬גלוקגון‪ -‬גורם לפריחה‪ ,‬ירידה במשקל וסכרת‪ ,‬ישנם אמצעים להתמודד עם זה‪.‬‬ ‫תמיד נחשוב על הדברים הנדירים‪ -‬תסמונות משפחתיות למשל‪ ,‬אם לחולה יש גם סידן גבוה או שמישהו‬ ‫במשפחה שלו מת מגסטרינומה בלתי נשלטת ניתן לחשוב על ‪ ,MEN1‬או אם יש לו במשפחה מישהי הסובלת‬ ‫מהפרעות פוריות בגלל הפרשה יתרה של פרולקטין מההיפופיזה‪.‬‬ ‫כעת עוברים לאבחנה פתולוגית )!‪ -(tissue is the issue‬עושים ביופסיה בכל מיני דרכים‪ -Staging .‬קובעים מהו‬ ‫היקף המחלה‪ .‬לאחר מכן נבצע מיפוי באמצעים אנטומיים ופונקציונאליים‪ .CT, Ocreoscan, MIBG, PET -‬הטיפול‬ ‫היחיד המרפא במחלות אלה היא כריתה כירורגית‪ ,‬שאם לא ניתן לבצעה החולה לא ירפא‪.‬‬ ‫נשאל האם המחלה היא ממוקמת או מפוזרת גרורתית‪ .‬אם היא ממוקמת כורתים אותה בכריתה רחבה תוך שימור‬ ‫תפקוד האיבר‪ .‬אם היא גרורתית עלינו ראשית לכבות שריפות‪ -‬אם יש גרורה בעמוד השדרה‪ ,‬למשל‪ ,‬וחולשה‬ ‫בידיים או ברגליים חייבים לטפל כירורגית או בהקרנה‪ .‬במקרה של גרורות לא ניתן להסיר את הגידול בכללותו כי‬

‫אנדוקרינולוגיה‪2012 -‬‬

‫מור אובר‬

‫הוא מפושט‪ ,‬אז מורידים את המסה שלו וכך מאטים את קצב ההתפתחות‪ ,cytoreduction -‬זה משפר את איכות‬ ‫החיים וההישרדות של החולה‪ .‬אין לנו פיתרון טוב לביצוע פרוצדורה זו‪ ,‬כל מקרה נבחן לגופו של עניין‪.‬‬ ‫ישנן הרבה אופציות ל‪ cytoreduction -‬ולכל אחת מהן יש יתרונות וחסרונות משלה‪ -radioligand therapy -‬ניתן‬ ‫לנצל את העובדה שישנם קולטנים לסומטוסטאטין על פני הגידול ולתת סומטוסטאטין מסומן שיגרום להקרנתו‬ ‫)‪ ,(SMS analogue‬כנ"ל לגבי ‪ .MIBG‬כימותרפיה סיסטמית‪ -‬מהווה אופציה‪ ,‬התגובה לא פנטאסטית‪carcinoid ,‬‬ ‫כמעט לא מגיבים אליה ולכן לא נטפל בהם בכימותרפיה‪ ,‬גידולים של הלבלב מגיבים בשיעור של ‪.90% -30%‬‬ ‫במידה ומדובר בתהליך גרורתי שהתפזר רק לכבד ניתן לתת טיפול מקומי רק לאיזור המסויים בגוף ) ‪chemo-‬‬ ‫‪ -(embolization‬למשל‪ ,‬ניתן לצנתר את העורקים‪ ,‬להזריק חומר ניגוד‪ ,‬לדמות את הגידול‪ ,‬להזריק חומר כימותרפי‬ ‫מקומי )אדריאמיצין( ולבצע חסימה של כלי הדם ההולכים לגידול מה שגורם לנמק לגרורות בכבד‪ .‬זה לא מזיק‬ ‫ליתר תאי הכבד כיוון שיש להם אספקת דם כפולה‪ ,‬הגרורות מקבלות דם רק מהמערכת העורקית‪.‬‬ ‫‪ -RFA‬אבלציה על ידי גלי רדיו או מבחוץ על ידי הנחייה של אולטרא‪ -‬סאונד\ ‪ ,CT‬מחדירים מחט לגרורה ומחממים‬ ‫אותה עד כדי נקרוזיס על ידי קואגולציה‪ ,‬ישנם מקומות בהם מקפיאים אותה‪ .‬עושים זאת כאשר הקוטר לא עולה‬ ‫על ‪ 4‬ס"מ או שאין מעל ‪ 5 -4‬גרורות‪ .‬אחרת אפשר לנסות שיטה אחרת שבה מקרינים חצי איבר‪ ,‬ואת החצי השני‬ ‫בפעם אחרת‪ -Biotherapy .‬אנלוג של סומטוסטאטין או מתן של ‪ IFN alpha‬שיש לו אפקט נגד פרוליפרציה ולכן גם‬ ‫נגד הגידול‪ .‬ניתן לנסות לעשות רסיקציה של רוב המחלה באיבר מסויים )‪ ,(primary + metastatic resection‬מה‬ ‫שמאריך את חיי החולה‪ ,‬זה נדיר שמצליחים לעשות זאת‪.‬‬ ‫השתלת כבד‪ -‬ככל הנראה אין לה עדיפות מבחינת ה‪ survival -‬על פני הטיפולים האחרים שלרשותנו‪ ,‬והיא מאד‬ ‫מאד יקרה‪.‬‬

‫טיפול‪:‬‬ ‫‪:Somatostatin‬‬ ‫מיוחד לעומת שאר ההורמונים בכך שהוא אינהיביטורי‪ ,‬הוא מעכב הפרשה של הורמון גדילה‪ .‬בעבר חשבו שהוא‬ ‫נמצא רק בהיפותלמוס ואז הסתבר כי הוא מאד נפוץ‪ ,‬הוא מופרש מקצות עצבים‪ ,‬מתאים אנדוקריניים‬ ‫ואנטרואנדוקריניים‪ .‬זמן מחצית החיים שלו הוא מאד קצר ברקמה ובדם‪ -‬דקות בודדות‪ .‬יש לקולטן שלו ‪ 5‬תת‪-‬‬ ‫סוגים‪ ,‬לכל אחד מהם יש פעילות ביולוגית מעט שונה‪ .‬מדובר בפפטיד רגולאטורי בעל תפקיד מפתח‪ ,‬הוא בעל‬ ‫אפקט פיזיולוגי אינהיביטורי בעיקר‪.‬‬

‫אנדוקרינולוגיה‪2012 -‬‬

‫מור אובר‬

‫לא ניתן להשתמש בהורמון עצמו קלינית עקב זמן מחצית החיים הקצר שלו‪ ,‬לכן סונתזו אנלוגים בעלי תכונות‬ ‫דומות וזמן מחצית חיים יותר ארוך‪ -Octerotide .‬נקשר ל‪ 3 \5 -‬מהקולטנים‪.‬‬ ‫ההורמון גורם לירידה בהפרשת הורמוני ההיפופיזה )ובעיקר ‪ ,(GH‬עיכוב הפרשה של מיצי עיכול בעלי פעילות‬ ‫אקסוקרינית וגם של הורמונים אנדוקריניים‪ ,‬עיכוב הפרשה של הרבה הורמונים שמופרשים ממערכת העיכול‪,‬‬ ‫הורדת ההפרשה של רנין ופעילות אינהיביטורית במוח‪.‬‬

‫כאמור‪ ,‬ההורמון הנטיבי הוא בעל זמן מחצית חיים מאד קצר )פחות מ‪ 3 -‬דקות(‪ .‬לאנלוגים שלו ) ‪Octreotide,‬‬ ‫‪ (Lanreotide‬יש טווח פעולה יותר ארוך )‪ 12 -3‬שעות(‪ ,‬תחילה נתנו אותו בזריקות מתחת לעור מספר פעמים‬ ‫ביום ואז פותחו תכשירים לשחרור מעוכב שלו ולכן ניתן לתת אותו כזריקה פעם בחודש‪.‬‬ ‫ישנם שני תכשירים היום של שתי חברות שונות שעובדים בצורה דומה‪.‬‬ ‫נראה שני אנלוגים שלו‪ -‬בחום מסומן האתר הפעיל‪ ,‬יש שינוי של חומצה המונע את הפירוק שלו‪.‬‬ ‫ל‪ Octreotide -‬ישנם אפקטים אנטי‪ -‬הפרשתיים והוא משמש להתמודדות עם התופעות השונות של הגידולים‬ ‫הנוירואנדוקריניים‪ .‬השאלה האם יש לו אפקטים אנטי‪ -‬פרוליפרטיביים‪ ,‬יש שטענו שהוא מאט את קצב‬ ‫ההתפתחות של הגידולים‪ .‬בפאנל העליון‪ -‬לקחו שתי קבוצות של חולים כאשר החולים בקבוצה אחת לא קיבלו‬ ‫דבר ואילו החולים בקבוצה השנייה קיבלו ‪ Coptriotide‬בזריקות של אחת לחודש‪ .‬בדקו כמה זמן לוקח למחלה‬ ‫להתקדם‪ -‬ניתן לראות כי ה‪ Coptriotide -‬מונע התקדמות של נגעים בכבד שאובחנו לעומת פלצבו‪ .‬אין הבדל‬ ‫מבחינת ההישרדות‪ -‬הזמן שעבר הוא לא מספיק ארוך‪.‬‬

‫אנדוקרינולוגיה‪2012 -‬‬

‫מור אובר‬

‫נראה דוגמא למיפוי לקולטנים של סומטוסטאטין )שנעשה ב‪ ,(CT + Octreoscan -‬המטופל קיבל סומטוסטאטין‬ ‫רדיואקטיבי‪ .‬החתך הוא טרנסברסיאלי בגובה הכבד‪ ,‬ניתן לראות כי קיים גוש שקולט בראש הלבלב‪ ,‬רואים שבתוך‬ ‫הגוש ישנו איזור שקולט פחות‪ -‬גרורה שעברה נמק מרכזי‪.‬‬ ‫‪:Peptide receptor radionuclide therapy- PRRT‬‬ ‫ניתן לסמן את אותו ההורמון לא רק ב‪ tracer -‬לשם הדמייה‪ ,‬אלא‪ ,‬גם במעין איזוטופ רדיואקטיבי אשר יהרוג את‬ ‫התא‪ .‬ההורמון מצומד על ידי ‪ DOTA‬הוא נכנס לתא ומקרין את ה‪ DNA -‬שלו וגם של התאים הסובבים‪.‬‬ ‫ישנם שני סוגי חומרים‪ -‬כאלה שהם בעלי אנרגיה בינונית )‪ -(177Lu- DOTATOC‬הוא יותר יעיל עבור גידולים קטנים‬ ‫יותר‪ ,‬או גבוהה )‪ -(90Y- DOTATOC‬הוא יותר יעיל עבור גידולים גדולים שהם ‪ .poorly vascularized‬ישנו גם עניין‬ ‫הזמינות‪ -‬בהדסה משתמשים ב‪.177Lu- DOTATOC -‬‬ ‫תיתכן תגובה מלאה או חלקית‪ -‬ירידה עד ‪ ,30%‬תגובה מינורית‪ -‬של ‪ 21%‬או ‪) tumor stabilization‬במחלה‬ ‫פאסיבית(‪ .26% -‬הנסיגה עם טיפול זה היא לזמן של ‪ 3‬שנים מבחינת החציון‪ -‬זה נחשב המון זמן במונחים‬ ‫אונקולוגיים‪ ,‬היא פחות משנה בעת שימוש בכימותרפיה‪ .‬גידולים בעלי פרוליפרציה רבה הם יותר רגישים לקרינה‪.‬‬ ‫‪:Carcinoid- clinical manifastations‬‬ ‫מדובר בגידולים של צינור העיכול‪ .‬הסימפטומים נובעים כתוצאה מהואזולידטציה המושרית על ידי המדיאטורים‬ ‫המופרשים מהגידול ובעיקר הסרוטונין‪ -‬בעור‪ -‬נראה סומק‪ ,‬טלנגייקטזיות‪ ,‬כיחלון‪ ,‬הרחבה של כלי דם‪ ,‬עקב‬ ‫השימוש ביתר בטריפטופאן שהרבה ממנו נשאב לכיוון של יצירת סרוטונין יש ‪ deficiency‬ומופיעה תסמונת‬ ‫שנקראת ‪ .Pellagra‬במערכת העיכול‪ -‬שלשולים וכאבי בטן‪ ,‬בלב‪ ,valvular lesions -‬פגיעה באנדוקרדיום של שריר‬ ‫הלב ובעיקר בצד ימין‪ ,‬אי‪ -‬ספיקה טריקוספידאלית‪ ,‬החומר עובר אינאקטיבציה בריאה ולכן הפגיעה בצד שמאל‬ ‫היא פחותה‪ ,‬בריאות‪ -‬ברונכוקונסטריקציה‪.‬‬ ‫סיפורי מקרה‪:‬‬ ‫‪ .1‬בן ‪ ,65‬מזה ‪ 6‬חודשים סובל מסומק‪ ,‬שלשולים‪ ,‬חסימות מעיים כתוצאה מגידול שהוצא בניתוח ) ‪midgut‬‬ ‫‪ ,(carcinoid‬יש לו ‪ 5- HIAA‬גבוה‪ ,‬קיבל ‪) Sandostatin‬אנלוג של סומטוסטאטין( השלשול חלף ויש שיפור גם‬ ‫בהסמקה‪.‬‬

‫‪ .2‬בת ‪ ,49‬סובלת מ‪ midgut carcinoid -‬ומראה תסמינים של הסמקה‪ ,‬כאבי בטן‪ ,‬שלשול מימי‪ ,‬ירדה ‪ 12‬ק"ג‬ ‫במשקל וישנן רמות גבוהות של ‪ .5- HIAA‬נמצאו גרורות בעצם ובכבד‪ .‬גם היא קיבלה ‪ ,Sandostatin‬כתוצאה מכך‬ ‫‪90‬‬ ‫הייתה הטבה חלקית אך לא מושלמת‪ ,‬אז הוחלט לתת לה טיפול באנלוג רדיואקטיבי של סומטוסטאטין ) ‪Y-‬‬ ‫‪ (DOTATOC‬וחל שיפור קליני ניכר‪ .‬ב‪ -CT -‬ניתן לראות שלפני הטיפול ישנן הרבה גרורות‪ ,‬הן נסוגו לאחר הטיפול‪,‬‬ ‫נצפה גם שיפור קליני‪.‬‬

‫אנדוקרינולוגיה‪2012 -‬‬

‫מור אובר‬

‫‪ .3‬בן ‪ ,46‬סובל מכאבי בטן‪ ,‬צרבת‪ ,‬שלשולים‪ ,‬אובדן במשקל‪ ,‬ב‪ -CT -‬נמצאה ‪ pancreatic mass‬עם גרורות בכבד‪,‬‬ ‫מדובר ב‪ .gastrinoma -‬הוא קיבל טיפול באומפרזול שהוא ‪) Streptozotocin + 5- FU ,Sandostatin ,PPI‬טיפול נגד‬ ‫תאי הביטא בלבלב( למשך ‪ 11‬שנים‪ ,‬מאוחר יותר קיבל טיפול ב‪) PRRT -‬באמצעות ‪ .(90Y- DOTATOC‬יש לו גוש‬ ‫גדול בלבלב עם הסתיידויות אשר מעידות על מהלך די ממושך‪ .‬לאחר ה‪ -PRRT -‬ניתן לראות כי עוצמת הקליטה‬ ‫בגוש היא הרבה יותר חלשה‪ ,‬יש בו פחות רקמה והטיפול עזר קלינית‪ ,‬ביוכימית ורדיולוגית‪.‬‬

‫‪ .4‬בת ‪ ,57‬ירדה ‪ 16‬ק"ג בשנתיים האחרונות וסובלת מהתייבשות חמורה‪ ,‬היפוקלמיה ושלשול שריתק אותה‬ ‫לביתה‪ ,‬בבדיקה רמות גבוהות של ‪ .VIPoma -VIP‬ב‪ CT -‬ניתן לראות כי יש לה מעט מאד כבד והכל מלא בגרורות‪,‬‬ ‫לא ברור היכן הגידול הראשוני אבל הוא ככל הנראה בלבלב‪ .‬היא קיבלה ‪ Octreotide‬תת‪ -‬עורי‪ -‬כתוצאה מכך‬ ‫תדירות השלשולים ירדה והמשקל עלה‪ .‬טיפול זה שיפר משמעותית את איכות החיים שלה למרות שהיא לא‬ ‫נרפאה‪.‬‬

‫אנדוקרינולוגיה‪2012 -‬‬

‫מור אובר‬

‫ד"ר ברנהולץ‪.‬‬ ‫‪:PTH related disorders‬‬ ‫הפיזיולוגיה השגרתית היא של ‪ 4‬בלוטות פארא‪ -‬תירואיד‪ 2 ,‬עליונות ו‪ 2 -‬תחתונות‪ ,‬הן נמצאות מאחורי בלוטת‬ ‫התירואיד‪ .‬הן יכולות להימצא גם בכל מיני מקומות אחרים‪ -‬בפריקרד‪ ,‬בתימוס וכו'‪ .‬עקב הסמיכות לתירואיד‬ ‫ולקופסת הקול הפרוצדורות הכירורגיות שמערבות אותן יכולות להיות מלוות בפגיעה בעצבוב\ בכלי הדם‬ ‫האיזוריים‪.‬‬ ‫‪ PTH‬הוא הורמון שעובד בשני אתרים במישרין ובאתרים נוספים בצורה עקיפה‪ .‬בעצם‪ -‬ברגע שרמת הסידן בגוף‬ ‫יורדת הבלוטה משחררת ‪ PTH‬שמשחרר מיידית קלציום מהעצמות‪ ,‬זה נחוץ על מנת לשמור על הפעילות‬ ‫השרירית אבל פחות טוב לעצמות‪ .‬בכליות‪ PTH -‬גורם להגברת ספיגת הקלציום‪ ,‬בנוסף הוא גורם להידרוקסילציה‬ ‫השנייה של ויטמין ‪ D‬שמובילה לספיגת יתר של סידן ממערכת העיכול‪.‬‬ ‫מנגנון המשוב‪ -‬רמת הקלציום יורדת בדם‪ ,‬יש איתות לבלוטות הפארא‪ -‬תירואיד‪ ,‬הפרשה של ‪ PTH‬שגורם לשחרור‬ ‫של סידן מהעצם‪ ,‬רמות הסידן עולות וישנה סגירה של האיתות להפרשת ה‪) PTH -‬באמצעות ‪calcium sensing‬‬ ‫‪ .(receptor‬גם ויטמין ‪ D‬מוריד את השחרור והיצירה של ‪) PTH‬דרך רצפטור נוקלארי(‪.‬‬

‫כאשר יש עודף של ‪ PTH‬כתוצאה מתהליכים מסויימים‪ ,‬רמות הסידן יהיו גבוהות ותהיה פגיעה במינרליזציה של‬ ‫העצמות‪.‬‬ ‫אם כן‪ ,‬תפקיד ה‪ PTH -‬הוא לשמר את רמת הקלציום באיזור הבין תאי ברמה תקינה‪ 10.5 -8.5 -‬מ"ג לדציליטר‪,‬‬ ‫הוא פועל בעצמות‪ ,‬בכליות ובמערכת העיכול‪ .‬אנו מודדים את ה‪ total calcium -‬בדם כאשר הקלציום שמשפיע על‬ ‫מערכת המשוב הוא הקלציום החופשי‪ ,‬בדרך כלל יש קורלציה טובה בין השניים‪ .‬לעומת זאת‪ ,‬במצבים מסויימים‪,‬‬ ‫למשל בחולה שיש לו היפואלבומינריה‪ ,‬נצטרך לתקן זאת‪ .‬בדרך כלל זה לא מאד משמעותי‪.‬‬ ‫כאשר רמת הסידן יורדת‪ ,‬ישנה הפרשה של ‪ PTH‬והתמוססות של הסידן מהעצם‪ ,‬חלה ירידה בהפרשת הסידן‬ ‫מהכליות ועלייה ביעילות הספיגה של סידן מהמעי עקב העלייה בויטמין ‪ .D‬השחרור הישיר מהעצם אחראי לאיזון‬ ‫המיידי ואילו הסינתזה של ויטמין ‪ D‬אחראית לאיזון הסידן ב‪.steady state -‬‬ ‫בכליה‪ PTH -‬גורם לעיכוב הספיגה מחדש של הפוספאט )בצינורות הפרוקסימאליים(‪ ,‬להגברה של ספיגת הסידן‬ ‫)בצינורות הדיסטאליים( ולהידרוקסילציה של ויטמין ‪ .D‬בכל יממה יש שחלוף של חצי גרם סידן בין העצם ל‪.ECF -‬‬ ‫מנגנון זה יכול לשמר את רמת הסידן בטווח צר יחסית בכל ‪ intake‬של סידן‪ ,‬המחיר הוא פגיעה במינרליזציה של‬ ‫העצם‪.‬‬

‫אנדוקרינולוגיה‪2012 -‬‬

‫מור אובר‬

‫בעצם‪ -‬השינויים בשחרור הסידן מתוך העצם מתחוללים תוך דקות‪ ,‬יש ל‪ PTH -‬גם אפקט כרוני‪ -‬הוא מעלה את‬ ‫מספר האוסטאובלסטים והאוסטאוקלסטים בעצם וכך מגביר את ה‪ remodeling -‬שלה‪ ,‬אפקטים אלה מופיעים תוך‬ ‫שעות מהרגע שההורמון ניתן ונמשכים שעות לאחר הירידה ברמותיו‪ .‬בגיל המעבר‪ -‬ישנה עלייה בפירוק על ידי‬ ‫האוסטאוקלאסטים‪ ,‬עליה עובדות התרופות לטיפול באוסטאופרוזיס‪ -‬הביספוספונאטים‪.‬‬ ‫למרות שהפרשה עודפת וקבועה של ‪ PTH‬מובילה לפירוק עצם‪ ,‬אם ניתן אותו אחת ליום בפוש ל‪ 2 -1 -‬שעות הוא‬ ‫יגרום לבנייתה‪ .‬עליות משמעותיות בבניית עצם נצפו בעת השילוב של עם אסטרוגן‪ .‬ישנה תרופה כזו שהיא אנלוג‬ ‫לקצה הטרמינאלי של ‪ PTH‬שמכיל ‪ 34‬חומצות אמינו‪ .PTH(1- 34) -‬היא משמשת לטיפול באוסטאופרוזיס וגרמה‬ ‫לירידת שכיחות השברים במחקרים‪ ,‬והיא מאד יקרה ונקראת ‪ .Forteo‬חייבים לתת אותה בזריקה כיוון שהיא‬ ‫מתפרקת במתן פומי‪ .‬ישנה מלחמה עליה עם הקופות כי היא יחסית יקרה‪.‬‬ ‫תרופה זו לא תעזור לחולים עם היפרפאראתירואידיזם כי ה‪ PTH -‬הוא מראש גבוה או בחולים עם מחסור בויטמין‬ ‫‪ \D‬אי‪ -‬ספיקת כליות והיפרפאראתירואידיזם משני‪.‬‬ ‫ה‪ PTH -‬עובד על אוסטאובלסטים באופן ישיר כיוון שרק להם יש את הרצפטור ל‪ ,PTH\ PTHrp -‬האוסטאוקלסטים‬ ‫משתתפים בתהליך אך העבודה היא לא עליהם באופן ישיר אלא דרך האוסטאובלסטים שמפרישים ציטוקינים‬ ‫המפעילים אותם‪ .‬מחקרים הראו כי על מנת שה‪ PTH -‬יגרום להפעלה של אוסטאוקלסטים ולספיגת עצם‪ ,‬חייבת‬ ‫להיות נוכחות של אוסטאובלסטים‪.‬‬ ‫ההורמון ההומאני בנוי משרשרת פפטידית יחידה המכילה ‪ 84‬חומצות אמינו כאשר הקצה האמינו טרמינאלי הוא‬ ‫החלק החשוב והוא שמור ביותר באבולוציה‪.‬‬ ‫כאשר יש היפוקלצמיה‪ PTH ,‬שסונתז מראש ונאגר בבלוטה משתחרר תוך דקות‪ ,‬כאשר ההיפוקלצמיה נמשכת‬ ‫למשך כמה שעות ישנה עלייה בייצור של ה ‪ mRNA‬של ההורמון‪ ,‬כאשר זה נמשך ימים חלה היפרפלזיה של תאי‬ ‫הבלוטה ועלייה במסה שלה‪ .‬ההפרשה יכולה לעלות פי ‪ 5‬מהקצב הבאזאלי ולצורך כך לא חייבים היפוקלצמיה‬ ‫מאד קשה‪ .‬לכן כאשר באים לפענח בדיקת ‪ PTH‬חייבים לדעת מה הייתה רמת הסידן באותו הזמן‪ -‬למשל‪ ,‬אם יש‬ ‫הרבה סידן ואילו ה‪ PTH -‬תקין זה לא טוב כיוון שהוא אמור לרדת‪ .‬לכן אין כל כך טעם לערכי הנורמאל‪.‬‬ ‫מה שקובע את ערכי ה‪ PTH -‬הוא ה‪ ,ionized calcium -‬ישנה חשיבות לערכי המגנזיום אשר חיוני להפרשת ‪.PTH‬‬ ‫פרוטאוליזה של ‪ -PTH‬קלציום גבוה יעלה אותה ואילו קלציום נמוך יוריד אותה בבלוטה עצמה‪ .‬בפריפריה‪-‬‬ ‫הפרוטאוליזה אינה תלויה ברמות הסידן‪ ,‬יש מנגנון שגורם לפירוקו המהיר של ההורמון ) תוך דקות( המטרה היא‬ ‫שלא יהיה יותר מידי ‪ PTH‬במטרה לשמר את רמות הקלציום‪.‬‬ ‫כאמור‪ ,‬הקלציום עובד דרך ה‪) calcium sensing receptor -‬שהוא ‪ -(GPCR‬גירוי שלו על ידי קלציום גבוה מוביל‬ ‫לדיכוי של הפרשת ה‪ ,PTH -‬הוא נמצא בתאי הפארא‪ -‬תירואיד‪ ,‬ב‪ C cells -‬בבלוטת התריס )המפרישים קלציטונין(‬ ‫וכן גם באתרים כמו המוח והכליה‪ ,‬לאחר כריתה של התירואיד אין מחזירים את הורמון הקלציטונין כיוון שהוא אינו‬ ‫חשוב פיזיולוגית‪ .‬קלציטונין של סלמון משמש כתרופה כיוון שהוא הרבה יותר פוטנטי לעומת ההורמון היונקי‪.‬‬ ‫כאשר ישנן מוטציות ב‪ -calcium sensing receptor -‬אם חל ‪ loss of function‬רמות גבוהות של קלציום לא יוכלו‬ ‫לסגור את ההפרשה של ‪ ,PTH‬הוא יהיה גבוה‪ ,‬גם הסידן ואילו הקלציום בשתן יהיה נמוך‪ .‬המחלה נקראת ‪familial‬‬ ‫‪ hypocalciuric hypercalcemia- FHH‬הדומה להיפרפאראתירואידיזם ‪ +‬היפוקלציאוריאה‪ .‬רמז לכך יכול להיות‬ ‫סיפור משפחתי‪ .‬אם המוטציה היא של ‪ gain of function‬תהיה היפוקלצמיה ו‪ PTH -‬נמוך בדומה‬ ‫להיפופאראתירואידיזם‪.‬‬

‫אנדוקרינולוגיה‪2012 -‬‬

‫מור אובר‬

‫מטבוליזם‪ -‬חלק ניכר מהפירוק של ‪ PTH‬מתרחש בכבד ובכליה‪ .‬כאמור‪ ,‬המטבוליזם של ‪ PTH‬בפריפריה אינו תלוי‬ ‫ברמת הקלציום‪ ,‬הוא מתפרק מהר למדי‪.‬‬ ‫‪ -PTHrp‬בדרך כלל ההסבר ל‪ ,hypercalcemia of malignancy -‬ידעו שהוא קיים הרבה לפני שגילו אותו‪ -‬כיוון‬ ‫ששמו לב לעובדה שישנם חולים עם ממאירות שמראים קלציום גבוה ו‪ PTH -‬נמוך‪ .‬רוב סוגי התאים מייצרים‬ ‫‪ PTHrp‬במוח‪ ,‬בלבלב‪ ,‬בלב‪ ,‬ברקמת שד וכן גם בשלייה‪ -‬הוא משתתף בפיזיולוגיה של מעבר הקלציום בעובר‪ ,‬גם‬ ‫בשד בהנקה‪ ,‬המנגנון המדוייק אינו ברור וקשור למעבר הסידן לחלב האם‪ .‬במבוגרים‪ ,‬ניכר כי ל‪ PTHrp -‬יש‬ ‫השפעה קלה בלבד על מטבוליזם הסידן‪ ,‬למעט במצבי מחלה‪.‬‬ ‫נראה את ההורמון‪ -‬יש לו ‪ 84‬חומצות אמינו כאשר ה‪ 30 -‬הראשונות זהות בינו לבין ה‪ ,PTH -‬הוא מופרש באופן‬ ‫טיפוסי על ידי גידולים מסוג ‪ .squamous cell, renal cell carcinomas‬הוא נקשר לרצפטור ומשתתף‬ ‫בהומאוסטאזיס הקלציום או בפעולות אחרות‪ .‬הרצפטור שלו הוא זהה לזה של ‪ PTH‬והוא חשוב בחיים העובריים‪.‬‬

‫‪ -Calcitonin‬אנטגוניסט ל‪ ,PTH -‬גורם לפעולה ההפוכה‪ ,‬פעילותו מוגבלת באדם‪ .‬הוא מהווה ‪ tumor marker‬ל‪-‬‬ ‫‪) medullary thyroid carcinoma‬גם ‪ .(CEA‬משמש כטיפול בהיפרקלצמיה חמורה‪ hypercalcemic crisis -‬וכן ל‪-‬‬ ‫‪ .Paget’s disease‬טיפול בחולה עם היפרקלצמיה קשה‪ -‬משתנים )לא ‪ ,thiazides‬אשר גורמים לעלייה בקלציום(‪,‬‬ ‫נוזלים‪ ,‬קלציטונין וביספוספונאטים‪ .‬קלציטונין של סלמון פוטנטי פי ‪ 100 -10‬מהקלציטונין היונקי בהורדת רמות‬ ‫הסידן‪.‬‬ ‫הגורמים ל‪ -hypercalcemia -‬גורמים הקשורים לבלוטת הפאראתירואיד‪ -‬הגורם השכיח ביותר המוביל ל‪-‬‬ ‫‪ hypercalcemia‬היא ‪ adenoma‬של בלוטת הפאראתירואיד‪ ,‬זה גם יכול להיות קשור ל‪ ,MEN -‬קרצינומה של‬ ‫בלוטת הפאראתירואיד‪ ,‬לטיפול בליתיום או ל‪ .FHH -‬גורמים הקשורים לממאירות‪ -‬גידולים המפרישים ‪,PTHrp‬‬ ‫גידולים סולידיים ששלחו גרורות לעצם )למשל של השד(‪ ,‬גידולים סולידיים המפרישים מדיאטורים הומוראליים‬ ‫הגורמים להיפרקלצמיה )ריאות‪ ,‬כליות(‪ ,‬ממאירויות המטולוגיות )‪ ,MM‬לימפומה‪ ,‬לויקמיה(‪ ,‬גרורות המתיישבות‬ ‫בעצם ומפרישות באופן ישיר‪.‬‬ ‫גורמים הקשורים לויטמין ‪ -D‬הרעלת ויטמין ‪ -D‬שמאד מאד קשה להגיע אליה‪ -1, 25(OH)2D ,‬סרקואידוסיס‬ ‫ומחלות גרנולומתותיות אחרות‪ .idiopathic hypercalcemia of infancy ,‬גורמים הקשורים ל‪ turnover -‬מוגבר של‬ ‫העצמות‪ -‬היפרתירואידיזם‪ ,‬אי מוביליזציה‪ ,‬תיאזידים והרעלת ויטמין ‪.A‬‬ ‫סיבות ל‪ false positive -‬בבדיקת רמות הסידן‪ hemoconcentration -‬במהלך איסוף הדם או עלייה בחלבוני הדם‬ ‫דוגמת אלבומין‪ .‬אין צורך בצום‪.‬‬ ‫סימפטומים‪ -‬במקרה של היפרפאראתירואידיזם ראשוני לרוב האנשים יהיו אסימפטומטיים‪ ,‬נמצא סידן גבוה‬ ‫בבדיקה מקרית‪ ,‬ה‪ PTH -‬יהיה גבוה‪ ,‬אם התפקוד הכלייתי הוא תקין הרי שיש לנו אבחנה‪ .‬האם נטפל? לא‬ ‫בהכרח‪ ,‬לעיתים אנשים מתחת לגיל ‪ 50‬מקבלים טיפול כיוון שמניחים שהם יהפכו סימפטומטיים במהלך חייהם‪.‬‬ ‫כאשר יש קשר לממאירות‪ -‬המחלה היא לרוב לא אסימפטומטית‪ ,‬זה מעיד על פרוגנוזה גרועה‪ ,‬ה‪ interval -‬בין‬ ‫אבחון ההיפרקלצמיה והמוות הוא קטן מחצי שנה אלא אם קיים טיפול אגרסיבי ויעיל למחלה הראשונית‪.‬‬

‫אנדוקרינולוגיה‪2012 -‬‬

‫מור אובר‬

‫סימנים וסימפטומים‪ -‬עייפות‪ ,‬דיכאון‪ ,‬בלבול‪ ,‬חוסר תיאבון‪ ,‬הקאות‪ ,‬עצירות‪ -‬מאד לא ספציפי‪ ,‬לכן רוב‬ ‫ההיפרקלצמיות מאובחנות בצורה מקרית‪ .‬יכול להיות ‪ short QT‬בא‪.‬ק‪.‬ג‪ ,.‬במצבים קשים ייתכנו הפרעות קצב‪-‬‬ ‫חייבים לעשות א‪.‬ק‪.‬ג‪ .‬לחולה כזה‪ ,‬השתנה מרובה‪ ,‬ברמות קיצוניות ישנן קלסיפיקציות בכליות‪ ,‬בכלי דם‪ ,‬בעור‪ ,‬אי‪-‬‬ ‫ספיקת כליות עקב ‪ nephrocalcinosis‬או ‪.nephrolithiasis‬‬ ‫הסימפטומים יותר נפוצים ברמות סידן של ‪ ,12 -11.5‬ברמות של ‪ 13‬נראה קלסיפיקציות בכליה‪ ,‬בעור‪ ,‬בכלי הדם‪,‬‬ ‫בריאות‪ ,‬בלב ובקיבה ואי‪ -‬ספיקת כליות‪ ,‬בעיקר אם רמות הפוספאט בדם הן נורמאליות או מוגברות כתוצאה‬ ‫מירידה בתפקוד הכלייתי‪ .‬היפרקלצמיה חמורה )ערכים של ‪ (18 -15‬יכול להוות מצב חירום רפואי‪ ,‬ייתכנו קומה או‬ ‫אי‪ -‬ספיקת לב‪.‬‬ ‫‪:Primary hyperparathyroidism‬‬ ‫ה‪ PTH -‬הוא גבוה‪ ,‬הקלציום גבוה והפוספאט נמוך‪ .‬החולים יכולים להיות אסימפטומטיים או להראות סימפטומים‬ ‫כמו אבנים חוזרות בכליות‪ ,pepic ulcers ,‬שינויים מנטאליים‪ ,‬ובאופן פחות נפוץ ספיגת עצם אקסטנסיבית‪.‬‬ ‫האבחנה נעשית לעיתים קרובות בחולים שאינם מראים כל סימפטומים או סימפטומים מינימאליים למעט‬ ‫היפרקלצמיה ועלייה ברמות ה‪ .PTH -‬המניפסטציות יכולות להיות עדינות והמחלה יכולה להיות בעלת מהלך שפיר‬ ‫הנמשך לאורך עשרות שנים או כל החיים‪.‬‬ ‫השכיחות עולה עם הגיל )האדנומה לא נסוגה ויש הצטברות של המקרים(‪ ,‬השכיחות היא ‪ 1%‬מהאוכלוסייה אם‬ ‫כוללים גם את מי שלא אובחן‪ .‬ישנן עבודות המעידות על כך שהשכיחות יורדת‪ ,‬שיא ההיארעות של המקרים‬ ‫החדשים הוא בין העשורים ה‪ -5 -3 -‬זוהי מחלה של אנשים צעירים‪ ,‬יש לכך קשר לטיפול שנציע‪ -‬נעדיף טיפול‬ ‫דפניטיבי שיפתור את הבעיה‪.‬‬ ‫הסיבה השכיחה הינה אדנומה‪ ,‬זה יכול להיות קשור ל‪ .MEN -‬תיתכן סיבה משנית כגון אי‪ -‬ספיקת כליות‪ ,‬טיפול‬ ‫בליתיום‪ ,‬או חסר בויטמין ‪.D‬‬ ‫‪ -Adenoma‬הגורם ב‪ 80% -‬מהמקרים )בדרך כלל הן יחידות אך תיתכן גם ‪ ,(double adenoma‬ב‪ 15% -‬מהחולים‬ ‫כל הבלוטות הן בפעילות יתר‪.‬‬ ‫התסמונות המשפחתיות‪ -MEN1 -‬כוללת היפרפאראתירואידיזם וגידולים בהיפופיזה ובלבלב‪ ,‬הרבה פעמים נראה‬ ‫הפרשת יתר בקיבה ו‪ MEN2a .(Zollinger- Ellison syndrome) peptic ulcer disease -‬קשור לפיאוכרומוציטומה‬ ‫ול‪ medullary carcinoma -‬של בלוטת התירואיד וכן גם להיפרפאראתירואידיזם‪ -MEN2b .‬בעלת מאפיינים נוספים‬ ‫דוגמת ‪ multiple neuromas‬אך לרוב אין היפרפאראתירואידיזם‪Hyperparathyroidism jaw tumor (HPT- JT) .‬‬ ‫‪ -syndrome‬מופיעה במשפחות עם גידולים פאראתירואידיים )לעיתים קרצינומה( וקשורה לגידולים שפירים‬ ‫בלסת‪ -‬היא לעיתים נקראת ‪.nonsyndromic familial isolated hyperparathyroidism- FIHP‬‬ ‫פתולוגיה‪ -‬לרוב האדנומה מופיעה בבלוטת הפאראתירואיד התחתונה‪ .‬עד ‪ 10%‬מהמקרים הם אקטופיים‪-‬‬ ‫בתימוס‪ ,‬בתירואיד עצמו‪ ,‬בפריקרד‪ ,‬מאחורי הוושט‪ .‬הבלוטות יכולות להיות גדולות מאד‪ -‬עד ‪ 5‬גר' במקום ‪ 25‬מ"ג‬ ‫ולעיתים אפילו ‪ 20 -10‬גר'‪ ,‬ה‪ chief cells -‬הם התאים העיקריים הן בהיפרפלזיה והן באדנומה‪.‬‬ ‫ייתכנו גם קרצינומות שלרוב הן לא מאד אלימות ואם כרתנו את הגידול בצורה שלמה והקפסולה לא נפרצה זה‬ ‫לרוב מספיק‪ ,‬אם המחלה חוזרת היא בדרך כלל גדלה לאט אך ישנם מקרים אגרסיביים יותר‪ .‬אם אין פריצה של‬ ‫הקפסולה יש קושי להבדיל בין אדנומה לבין קרצינומה‪ ,‬כאשר יש היפרקלצמיה בחולה שכרתו לו אדנומה אולי‬ ‫נחשוב שפספסנו קרצינומה‪ -‬האבחנה נעשית רטרוספקטיבית‪ .‬לעיתים יש רמז‪ -‬בחולה עם היפרקלצמיה מאד‬ ‫משמעותית )למשל ערך קלציום של ‪ (14‬יותר ניטה לחשוד בקרצינומה ונלך לניתוח הרבה יותר זהיר‪ ,‬באדנומה‬ ‫אפשר ללכת על פרוצדורה יותר קטנה‪.‬‬

‫אנדוקרינולוגיה‪2012 -‬‬

‫מור אובר‬

‫ככל שהחולה יותר מבוגר ננסה למזער את ההתערבות‪ ,‬אלא‪ ,‬אם חשבנו על קרצינומה‪ ,‬שיכולה להופיע‬ ‫באסוציאציה משפחתית‪.‬‬ ‫המוטציות‪ MEN1 -‬הוא ‪ TSG‬שיושב על כרומוזום ‪ ,11‬יש לאדם אלל אחד תקין ואחר מוטנטי‪ ,‬בשלב כלשהו האלל‬ ‫התקין עובר מוטציה סומטית ומופיע גידול שפיר‪ Loss of function .‬של גן אחר )שנקרא ‪ HRPT2‬ויושב על כרומוזום‬ ‫‪ (1‬יגרום לקרצינומה‪.‬‬

‫אבנורמאליות של ‪ Rb‬היו הראשונות שתועדו בסרטן של בלוטת הפאראתירואיד‪ .‬הגן הוא ‪ TSG‬הממוקם על‬ ‫כרומוזום ‪ ,13‬הוא נקשר ל‪ retinoblastoma -‬אך נמצא פגוע גם בנאופלזיות אחרות‪ ,‬כולל קרצינומה של בלוטת‬ ‫הפאראתירואיד‪.‬‬ ‫הגן ‪ RET‬מקודד לרצפטור מסוג טירוזין קינאז‪ ,‬כאשר ישנה מוטציה ספציפית שלו המורשת ב‪ germ- line -‬היא‬ ‫מובילה לאקטיבציה קונסטיטוטיבית של הרצפטור ולתסמונת שנקראת ‪.MEN2‬‬ ‫סימנים וסימפטומים‪ 80% -50% -‬מהחולים מסווגים כאסימפטומים‪ .‬פגיעה כלייתית‪ -‬בעבודות ישנות יותר שנשענו‬ ‫על אוכלוסיות יותר קשות שבהן אבחון בשלב אסימפטומטי לא היה רווח השכיחות של אי ספיקת כליות הייתה‬ ‫גבוהה‪ .‬זה נובע או עקב דפוזיציה של קלציום בפרנכימה של הכליה או עקב אבנים בכליות‪ .‬באבחון מוקדם נמצא‬ ‫סיבוכים כלייתיים בפחות מ‪ 20% -‬מהחולים‪ .‬בחלק מהחולים ייתכנו אירועים חוזרים של אבנים בכליות ויצירה של‬ ‫חלקיקים גדולים אשר עלולה להוביל לחסימת דרכי השתן‪ ,‬זיהום ואובדן התפקוד הכלייתי‪ .‬גם נפרוקלצינוזיס‬ ‫עשוייה לגרום לירידה בתפקודי הכליה ולרטנציה של פוספאט‪.‬‬ ‫לעיתים הסימפטולוגיה יכולה להיות מרשימה‪ -‬בעיקר בחולים המוזנחים יותר שנוטים פחות להיבדק‪ .‬בעבר היה‬ ‫ממצא פתוגנומוני למחלה שנקרא ‪ ,osteitis fibrosa cystic‬היום לא רואים זאת כי האבחון הוא מוקדם‪ .‬ניתן לראות‬ ‫בפתולוגיה איזור עם ספיגה של הקלציום ופיברוזיס במקום‪ ,‬כלומר ישנה ספיגה של המינרל והחלפה שלו‬ ‫בפיברוזיס‪ ,‬זה כמובן מחליש את העצם‪ .‬לפני ‪ 50‬שנה זה הופיע בעד ‪ 25%‬מהחולים‪ .‬בפתולוגיה רואים ‪giant‬‬ ‫‪.multinucleated osteoclasts‬‬

‫אנדוקרינולוגיה‪2012 -‬‬

‫מור אובר‬

‫העצם הקורטיקאלית היא שנפגעת בצורה המשמעותית יותר‪ ,‬לכן בבדיקת צפיפות עצם נסתכל על הרדיוס‬ ‫הדיסטאלי‪ ,‬כאשר בדרך כלל מסתכלים על צוואר הירך ועל עמוד השדרה‪.‬‬ ‫סימפטומטולוגיה נוספת יכולה להיות נוירופסיכיאטרית‪ ,‬יש קושי בכימות הסימפטומים ובקביעה האם הם דורשים‬ ‫טיפול‪ .‬סימפטומים נוירומסקולאריים‪ -‬חולשת שרירים פרוקסימאלית‪ ,‬עייפות שרירים קלה‪ ,‬אטרופיה של שרירים‪,‬‬ ‫התגובה לטיפול היא מרשימה לעומת התגובה הנוירופסיכיאטרית‪ .‬ישנם גם סימפטומים גסטרואינטסטינלים‪-‬‬ ‫ייתכנו תלונות אבדומינאליות עדינות ומעורפלות ותסמונות של הקיבה והלבלב‪ .‬ב‪ MEN1 -‬ייתכנו כיבים בתריסריון‬ ‫שהם תוצאה של ‪ pancreatic tumors‬המפרישים עודף של גסטרין )‪ .(Zollinger- Ellison syndrome‬עלייה‬ ‫בשכיחות של פנקראטיטיס‪ -‬היפרקלצמיה הינה אחת הדרגות לדירוג החומרה שלו‪ ,‬מסתבר שהיא מובילה לכך‬ ‫במנגנון שאינו ברור‪.‬‬ ‫חולים אסימפטומטיים‪ -‬יתגלו בבדיקת דם של קלציום גבוה ו‪ PTH -‬גבוה או תקין בהיעדר סימנים וסימפטומים של‬ ‫גורם אחר‪ .‬יש לנו מספר חששות לגביהם‪ -‬ההיפרקלצמיה פוגעת במערכת הקרדיווסקולארית‪ ,‬תיתכן נוכחות של‬ ‫תסמונות נוירופסיכיאטריות‪ ,‬השפעה ארוכת טווח על העצם שלא בהכרח רואים אותה מיידית בבדיקות צפיפות‬ ‫העצם‪ ,‬הקונצנזוס כרגע הוא מעקב כיוון שיש חולים שבהם המחלה לא תדרדר או תגרום לסימפטומים‪.‬‬ ‫הקריטריונים לניתוח‪ -‬עלייה בקלציום מעל ‪ 1‬מ"ג לדציליטר‪ -‬מעל ערך של ‪ ,11.5‬איסוף שתן‪ -‬היה בעבר קריטריון‬ ‫של מעל ‪ 300‬מ"ג ל‪ 24 -‬שעות‪ ,‬היום זה לא אינדיקטיבי‪ ,‬פינוי קריאטינין מתחת ל‪ 60 -‬עקב חשש להחמרת‬ ‫התפקוד הכלייתי‪ ,‬צפיפות עצם שמוגדרת אוסטאופרוטית‪ 2.5 -‬סטיות תקן מתחת לממוצע בנשים ב‪peak bone -‬‬ ‫‪ ,mass‬חולים צעירים שהם גם בריאים יותר וגם יש להם מספיק שנים על מנת לצבור סיבוכים‪.‬‬ ‫מעקב‪ -‬עוקבים פעם בשנה אחר רמות הסידן‪ ,‬פעם בשנה אחרי הקריאטינין ופעם בשנה אחר צפיפות העצם‪ .‬אם‬ ‫מצאנו חולה עם אוסטאופרוזיס נעדיף לכרות את האדנומה‪ -‬זה יותר טוב מתרופה לכל החיים‪.‬‬ ‫התסמינים הקרדיווסקולאריים והנוירופסיכיאטרים אינם מהווים קריטריון כיוון שלא יודעים עד כמה הם‬ ‫פרוגרסיביים והפיכים‪ .‬אבחנה‪ PTH -‬גבוה‪ ,‬היפרקלצמיה אסימפטומטית‪ ,‬זרחן נמוך )שגם יכול להיות נורמאלי‬ ‫במידה וחלה ירידה בתפקוד הכלייתי(‪.‬‬

‫הטיפול הכי יעיל הוא ניתוח‪ ,‬זהו הטיפול המומלץ במידה ויש צורך בו‪ -‬בעבר היו מבצעים אקספלורציה והסתכלות‬ ‫על הבלוטות‪ -‬לעיתים חושבים שבלוטה אחת היא בעייתית ואז מבינים שזו בלוטה אחרת‪ ,‬לעיתים עושים שילוב‬ ‫בין הדמיות‪ US -‬ומיפוי באמצעות טקנציום‪ .‬כאשר אם יש לנו בלוטה מסויימת הנחשדת לאדנומה‪ ,‬והבדיקות‬ ‫מאשרות זאת סביר להניח שזוהי אכן הבלוטה הבעייתית‪ ,‬הבעיה היא שהחיים הם לא כל כך קלים‪.‬‬

‫אנדוקרינולוגיה‪2012 -‬‬

‫מור אובר‬

‫הפרוצדורה הקונבנציונאלית של ‪ neck exploration‬בהרדמה כללית מוחלפת כיום במקומות רבים בפרוצדורה‬ ‫חיצונית עם הרדמה מקומית שנקראת ‪ .minimally invasive parathyroidectomy‬בפרוצדורה זו הולכים על‬ ‫המיקום שנקבע כסביר ביותר‪ ,‬כורתים ותוך כדי שולחים בדיקת ‪ ,PTH‬שאמור לרדת ב‪ 50% -‬במהלך הניתוח‪ .‬אם‬ ‫יש שתי אדנומות\ היפרפלזיה אנו יכולים לפספס‪ .‬חשוב לשלוח לכירורג מומחה בניתוח הפאראתירואיד‪.‬‬ ‫ב‪ -spect -‬רואים שהטנקציום נקלט בבלוטת התריס‪ ,‬הוא משמש למיפוי שלה‪ ,‬יוצא מבלוטת התריס לאחר‬ ‫שעתיים ואילו נשאר בפאראתירואיד‪ .‬יש לנו ‪ spect CT‬שיכול לאתר אדנומות‪ ,‬בפאראתירואיד‪ ,‬בתימוס ובפריקרד‪.‬‬

‫כאשר ישנה היפרפלזיה של כל הבלוטות נוכל להוציא ‪ 3.5‬ולהשאיר אחת או להוציא את ה‪ 0.5 -‬בלוטה שנשארה‬ ‫ולהשתיל אותה באמה על מנת שתהיה יותר נגישה לכירורגיה בהמשך‪ .‬לעיתים לא מוצאים בצוואר את הבלוטה‬ ‫הבעייתית ויש צורך בבירור נרחב יותר‪ .‬ישנם מקרים מתועדים בהם נמצאו ‪ 6 -5‬בלוטות או בלוטות במיקומים לא‬ ‫רגילים כמו במדיאסטינום‪.‬‬ ‫בחלק מהמקרים הרבה יותר קשה לאתר את הבלוטה‪ ,‬הניתוח הראשון נכשל‪ ,‬בניתוח השני משתדלים להגיע‬ ‫למיקום מאד מדוייק על ידי שילוב עם טכניקות כמו ‪ venous sampling ,CT ,US‬ועוד‪ .‬באין ברירה מגיעים לטיפולים‬ ‫כמו אמבוליזציה‪ -‬למשל בחולים שהם לא נתיחים‪ ,‬מזריקים אלכוהול לאדנומה ונגמר הסיפור‪.‬‬ ‫המהלך הפוסט‪ -‬ניתוחי‪ -‬חשוב לעקוב אחר ערכי הסידן‪ ,‬אמורה להיות ירידה ברמותיו תוך ‪ 24‬שעות אם הניתוח‬ ‫הצליח‪ ,‬בדרך כלל רמותיו בדם נופלות לערכים נורמאליים‪ -‬נמוכים ב‪ 5 -3 -‬ימים הראשונים עד שיתר הבלוטה‬ ‫מתחילה להפריש באופן מלא‪ .‬אם ישנם חסרים חמורים במינרלים של העצם תיתכן היפוקלצמיה פוסט‪-‬‬ ‫אופרטיבית עקב ‪ shift‬של קלציום לרקמות או אם הייתה פציעה של הבלוטות התקינות במהלך הניתוח‪.‬‬ ‫לעיתים יש לתת ויטמין ‪ D‬על מנת להגביר את ספיגת הסידן‪ ,‬לתת קלציום פארא‪ -‬אנטראלי‪ ,‬לתיקון ההפרשה של‬ ‫‪ PTH‬מהבלוטות שהיו מדוכאות עד כה יש לתת מגנזיום‪ -‬עושים זאת בצורה איטית מכיוון שהוא גורם להסמקה‬ ‫ומוביל להרעלה במקרים מסויימים‪.‬‬ ‫ככל שהכירורגיה היא יותר אגרסיבית הסכנה להיפופאראתירואידיזם ולהיפוקלצמיה קבועה היא יותר גבוהה‪.‬‬ ‫במצב של היפוקלצמיה נראה ‪ ,muscle twitching‬חרדה כללית‪ ,‬סימני ‪ Chovstek’s & Trousseau’s‬חיוביים‪-‬‬ ‫סימנים של היפוקלצ מיה חמורה יותר ולכן יש לתת קלציום תוך‪ -‬ורידי‪.‬‬ ‫‪ -Chovstek’s sign‬בעת ניקוש על עצב הפנים נוצר ‪ twitch‬בזווית הפה‪ -Trousseau’s sign ,‬שמים מד לחץ דם על‬ ‫היד מה שגורם לאיסכמיה אשר יחד עם ההיפוקלצמיה מובילה לספזם של כף היד‪.‬‬

‫אנדוקרינולוגיה‪2012 -‬‬

‫מור אובר‬

‫טיפול תרופתי‪ -‬ניתן כאשר לא ניתן לבצע ניתוח‪ .‬אפשר לתת ‪ calcium sensor mimetics‬אשר משפעלים את‬ ‫הסנסור של סידן וגורמים לו לראות קלציום גבוה וכך לדכא את ההיפרקלצמיה‪ .‬הם עשויים לגרום לדיכוי ההפרשה‬ ‫של ה‪ PTH -‬ולכן לתיקון של הסידן‪ ,‬זה לא משפר צפיפות עצם‪ .‬מה שכן משפר אותה הם ביספוספונאטים‪.‬‬ ‫אסטרוגן\ ‪ -selective estrogen receptor modulators‬אסטרוגן מוריד את רמות ה‪ PTH -‬ולכן האדנומות נוטות‬ ‫להתגלות בתקופת המנאופוזה‪ ,‬כיוון שהאסטרוגן דיכא את ה‪ PTH -‬וברגע שהוא ירד הוא כבר לא מדוכא‪.‬‬ ‫‪:Other parathyroid- related causes of hypercalcemia‬‬ ‫טיפול בליתיום יכול לגרום להיפרפאראתירואידיזם משני שהוא הפיך בעת הפסקת הטיפול )ב‪ 10% -‬מהמטופלים‬ ‫בו(‪ .‬יש שטוענים שהגירוי המתמשך להפרשת ‪ PTH‬גורם להתפתחות אדנומה‪ ,‬אז זה כבר לא הפיך‪.‬‬ ‫הוא ככל הנראה פועל ברמת הסנסור לסידן ומוביל לכך שרמות גבוהות יותר של סידן נדרשות על מנת לגרום‬ ‫לירידה בהפרשת ה‪ ,PTH -‬אפקט זה יכול לגרום לעלייה ברמות ה‪ PTH -‬ולהיפרקלצמיה‪ .‬ישנן המון תרופות‬ ‫תחליפיות עבורו‪ .‬כמובן שלא נציע ניתוח במקרה זה‪.‬‬ ‫‪ -Familial hypocalciuric hypercalcemia‬חשובה בעיקר לצורך האבחנה המבדלת כיוון שניתוח לטיפול באדנומה‬ ‫מן הסתם לא יעזור‪ .‬ניתן לאבחן באמצעות הסיפור המשפחתי‪ -‬התורשה היא ‪ ,AD‬בדרך כלל הוא שעושה את‬ ‫האבחנה‪ .‬הגילוי הוא על ידי מציאה של היפרקלצמיה אסימפטומטית בבדיקות דם‪ ,‬האימות ייעשה באיסוף שתן‪.‬‬ ‫המנגנון הוא ‪ loss of function‬של ה‪ ,calcium sensing receptor -‬רמות ה‪ PTH -‬יהיו תקינות באופן לא תקין‬ ‫להיפרקלצמיה או גבוהות‪.‬‬ ‫פתוגנזה‪ -‬ישנה בעיה ב‪ ,calcium sensing receptor -‬שבגינו בלוטת הפאראתירואיד לא רואה רמות גבוהות של‬ ‫סידן‪ ,‬ישנה בעיה גם בחישת הסידן בטובולים של הכליה‪ ,‬מה שמוביל להפרשה עודפת של ‪ PTH‬ולספיגת יתר של‬ ‫סידן‪ .‬ישנן מוטציות שונות המובילות לתסמונת וכל משפחה היא בעלת מוטציות משלה‪.‬‬ ‫רמת ההיפרפקלצמיה היא לרוב לא היסטרית‪ ,‬והרמות של ‪ PTH‬גבוהות אך לא כמו בחולים מקבילים עם‬ ‫היפרפאראתירואידיזם ועלייה זהה ברמות הסידן‪ ,‬אין צורך בטיפול ספציפי‪ .‬כאשר עשו ניתוחים לחולים עם‬ ‫המחלה )בטעות( כמובן שזה לא גרם לשיפור בתסמינים‪ .‬לרוב אין סימנים קליניים משמעותיים ואין צורך לטפל‬ ‫בהם‪ .‬המחלה מופיעה בצורה ההטרוזיגוטית‪ ,‬אם יש ילד עם שתי המוטציות תיתכן היפרקלצמיה קשה בגיל‬ ‫הינקות ולכן יש לכרות את כל הבלוטות על מנת שהוא לא יעלה‪ ,‬מאוחר יותר הוא צריך לקבל טיפול בתחליפי‬ ‫הורמון‪.‬‬ ‫תוארו מקרים נרכשים‪ -‬עקב יצירת נוגדנים נגד הרצפטור או מוטציה סומטית שלו‪ ,‬זה מאד נדיר‪.‬‬ ‫‪ -Jansen’s disease‬תיתכן גם מוטציה משפעלת ב‪ PTHrp receptor -‬אשר מובילה לשפעול קבוע שלו‪ ,‬התורשה‬ ‫היא ‪ ,AD‬המחלה גורמת לגמדות בגלל פגיעה במטורציה של כונדרוציטים‪ ,‬בחיים הבוגרים היא מובילה ל‪-‬‬ ‫‪ multiple cystic resorptive areas‬בעצם‪ -‬בדומה להיפרפאראתירואידיזם חמור‪ .‬ה‪ PTH -‬יהיה נמוך‪.‬‬ ‫‪ -MacCune Albright syndrome‬מוטציה ב‪ G protein -‬המשפעל את הרצפטור‪.‬‬

‫אנדוקרינולוגיה‪2012 -‬‬

‫מור אובר‬

‫לסיכום‪ ,‬כאשר מגיע אלינו חולה הסובל מהיפרקלצמיה נברר האם המהלך הוא כרוני או חריף‪ .‬במקרה של מהלך‬ ‫חריף נבדוק האם ה‪ PTH -‬גבוה‪ -‬אז ישנה אפשרות של היפרפאראתירואידיזם וייתכן קשר ל‪ ,MEN -‬אם הוא נמוך‬ ‫תיתכן ממאירות‪ .‬אם המהלך הוא כרוני וה‪ PTH -‬גבוה נחשוב על היפרפאראתירואידיזם‪ ,‬שוב עלינו לשקול את‬ ‫האפשרות של ‪ ,MEN‬אם ה‪ PTH -‬נמוך ייתכנו סיבות אחרות דוגמת מחלות גרנולומתותיות‪milk- alkali ,FHH ,‬‬ ‫‪ ,syndromes‬תרופות )ליתיום‪ ,‬תיאזידים(‪ ,‬אימוביליזציה‪ ,‬הרעלת ויטמין ‪ D‬או ויטמין ‪ ,A‬אי‪ -‬ספיקה של בלוטת‬ ‫האדרנל או היפרתירואידיזם‪.‬‬

‫אנדוקרינולוגיה‪2012 -‬‬

‫מור אובר‬

‫פרופ' גרוס‪.‬‬ ‫‪:Thyroid‬‬ ‫‪.1‬‬ ‫קליטת יוד )‪ -(RAIU‬תלויה באוכלוסייה‪ ,‬באיזורים עניים ביוד היא תהיה גבוהה ואילו באיזורים עשירים ביוד היא‬ ‫תהיה נמוכה‪ ,‬זה נמדד לאחר שעתיים ולאחר ‪ 24‬שעות‪ -‬נותנים יוד ובודקים כמה נקלט בבלוטת התריס לאחר‬ ‫פרק הזמן שנקבע‪ .‬בשעתיים נצפה לקליטה שהיא מעל ל‪ 15% -‬ולאחר ‪ 24‬שעות לקליטה של ‪ .40% -35%‬בארץ‬ ‫נשים לב לשתי אוכלוסייות מיוחדות‪ -‬עולים מחבר המים‪ -‬אשר באים מאיזור עשיר ביוד ולכן יראו קליטה נמוכה‪,‬‬ ‫אתיופים‪ -‬באים מאיזורים עניים ביוד ולכן יראו קליטה מוגברת‪.‬‬ ‫יתר‪ -‬תריסיות‪ -‬במקרים מסויימים‪ ,‬בעיקר אצל נשים מבוגרות‪ ,‬עשוייה להתבטא דווקא בעלייה במשקל עקב חוסר‬ ‫האיזון בין ה‪ -hyperphagia -‬אכילת יתר לבין צריכת הקלוריות בצורה של חום‪ .‬עלייה במשקל אינה שוללת יתר‬ ‫תריסיות‪.‬‬ ‫‪ -Thyroiditis‬גורמת נזק לבלוטה ולכן היא משחררת את המאגרים שבתוכה‪ ,‬היא אינה מייצרת ביתר‪.‬‬ ‫אצל ‪ 15% -10%‬מהנשים מעל גיל ‪ 50‬נמצא נוגדנים ‪ ,anti- TPO‬אין כל בעיה בבלוטת התריס‪ .‬לכן מציאת נוגדנים‬ ‫אינה עוזרת לנו‪ .‬כאשר יש הליך דלקתי הרסני הבלוטה איננה מסוגלת לקלוט יוד ולכן ה‪ RAIU -‬יהיה נמוך‪ .‬אם‬ ‫הבלוטה היא מודלקת ומוסננת התאים שבה לא מתפקדים ולא תהיה תגובה ל‪ ,TSH -‬אם נצפתה תגובה בבדיקות‬ ‫זה נגד דלקת‪.‬‬ ‫מצב בו תהיה קליטה נמוכה ותגובה ל‪ -TSH -‬דיכוי חיצוני על ידי כדורי הדיאטה‪ ,‬הם גורמים לסגירת ה‪TSH -‬‬ ‫האנדוגני ולכן יש אטרופיה‪ .‬ניתן לעורר תגובה על ידי זריקה של ‪ TSH‬מבחוץ‪ .‬ייתכן גם מצב היפופיזארי שבו ישנה‬ ‫הפרשה נמוכה‪ ,‬אך כאן זה לא המצב‪.‬‬ ‫‪ -Grave’s disease‬נטפל בתרופות אנטי‪ -‬תירואידליות‪ ,‬אם המחלה לא חולפת לאחר שנה נותנים טיפול ביוד‬ ‫רדיואקטיבי או שמבצעים כריתה‪.‬‬ ‫‪ -Thyrotoxicosis factitia‬נטילת הורמון בלוטת התריס מבחוץ‪ ,‬בדרך כלל בצורה מודעת‪ .‬אופייני ל‪personnel -‬‬ ‫רפואי‪ ,‬שיש לו נגישות אליו‪.‬‬ ‫ה‪ TSH -‬רגיש להורמון החופשי‪ ,‬לכן ניתן לדעת שיש כאן היפרתירואידיזם מכיוון שהוא נמוך )והמשמעות היא‬ ‫שרמות ההורמון החופשי הינן גבוהות(‪.‬‬ ‫‪.2‬‬ ‫‪ -Thionamides‬תרופות אנטי‪ -‬תירואיד‪.‬‬ ‫‪ -Toxic adenoma‬הקשרית מפרישה ולכן היא גורמת לדיכוי של האונות האחרות על ידי ה‪ TSH -‬הנמוך‪ .‬ההליך‬ ‫יכול להימשך ולדעוך מעצמו לאחר מספר שנים‪ ,‬לא אוהבים לתת תרופות לזמן ממושך‪.‬‬ ‫יוד רדיואקטיבי‪ -‬יהיה פיתרון אלגנטי בסוג זה של מחלה‪ ,‬האדנומה קולטת ביתר את היוד ואילו הבלוטה התקינה‬ ‫קולטת פחות‪ .‬לכן הוא ייכנס באופן מועדף לקשרית‪ ,‬יקרין אותה והיא תתנוון‪ .‬זה יאפשר לחולה לחזור למצב של‬ ‫אאותירואידיזם‪.‬‬

‫אנדוקרינולוגיה‪2012 -‬‬

‫מור אובר‬

‫מתן יוד רדיואקטיבי‪ -‬המינון נקבע לפי "תחושת הבטן"‪ ,‬בעבר ניסו ליצור כל מיני אלגוריתמים וזה לא צלח‪ .‬אם‬ ‫הבלוטה היא גדולה ניתן יותר יוד ואם היא יותר קטנה וקולטת פחות ניתן פחות‪ .‬אם הקליטה היא גבוהה אחוז‬ ‫הקליטה הוא גבוה ולכן גם כן ניתן פחות‪ .‬ב‪ Grave’s -‬המינון נע בין ‪) 8- 20 mCi‬כאשר מתחשבים באחוז הקליטה(‪.‬‬ ‫כאן יש אדנומה והקליטה אינה דיפוזית‪ ,‬לכן ניתן פחות‪ .‬אם אין קליטה של כ‪ 10mCi -‬כנראה שלא תהיה תגובה‬ ‫לטיפול‪.‬‬ ‫באדנומות‪ ,‬משום מה‪ ,‬לעיתים יש ייצור מועדף של ‪ T3‬ביחס ל‪ .T3 toxicosis -T4 -‬מאמינים שמחסני היוד הולכים‬ ‫ומתדלדלים באדנומה ולכן היא עוברת לייצר ‪ ,T3‬אשר מכיל פחות יוד‪ .‬לא בטוח שזו הסיבה‪.‬‬ ‫‪ -RAIU‬האחוזים שציינו קודם מתייחסים לנזק דיפוזי\ היפרפלזיה דיפוזית‪ ,‬אך יש לזכור כי קיימת תלות בכמות‬ ‫הרקמה‪ -‬כאן יש מעט רקמה שקולטת הרבה‪ ,‬ולכן לא משנה שה‪ RAIU -‬תקין‪.‬‬ ‫ביופסיה של נגע פוליקולארי‪ -‬נקבל רק מידע על כך שמדובר בנגע פוליקולארי‪ ,‬לא נדע האם זה סרטני או לא‪,‬‬ ‫מכיוון שהאבחנה של קרצינומה נעשית ברטרוספקטיבה‪.‬‬ ‫בבירור של קשרית‪ TSH -‬נמוך ‪