CT חזה

‫ד"ר דורית שיטנברג ‪ ,‬מכון הריאות‬

‫ג‪.‬ע‪ .‬בת ‪ ,49‬ג‪ ,2+‬ילידת הארץ ‪ ,‬דיאטנית קלינית‪.‬‬

‫• לפני כ‪ 12-‬שנה‪ ,‬הופעה של עייפות וקוצר נשימה במאמצים קלים‪.‬‬ ‫• אירועים חוזרים של חזה אוויר (‪ 3‬בכל צד)‪.‬‬

‫• טופלה ע"י הכנסת נקזים‪.‬‬ ‫לאור אירועים חוזרים‬ ‫בוצע ‪ C T‬חזה‬

‫ג‪.‬ע‪ .‬בת ‪ ,49‬נ‪ ,2+‬ילידת הארץ ‪ ,‬דיאטנית קלינית‪.‬‬

‫• לפני כ‪ 12-‬שנה‪ ,‬הופעה של עייפות וקוצר נשימה במאמצים קלים‪.‬‬ ‫• אירועים חוזרים של חזה אוויר (‪ 3‬בכל צד)‪.‬‬

‫• טופלה ע"י הכנסת נקזים‪.‬‬ ‫לאור אירועים חוזרים‬ ‫בוצע ‪ C T‬חזה‬ ‫בהמשך בוצעה‬ ‫‪Trans pleural thoracoscopy ,biopsy of lung and pleurodesis‬‬

‫מתחת לפלאורה נראות בולות‬ ‫אמפיזמטוטיות עם דופן מעובה‪.‬‬ ‫יש לראות שגשוג של תאים כישוריים‬

‫שנראים כתאי שריר חלק‪.‬‬ ‫שגשוג של אותם תאים נמצא גם‬ ‫מסביב לכלי דם וברונכיולים קטנים‬ ‫וגדולים‪.‬‬

‫התמונה ההיסטולוגית מתאימה ל ‪-‬‬

‫מחלה נדירה‪ ,‬ניאופלסטית‪ ,‬סיסטמית‪ ,‬מדובר בפרוליפרציה של תאי שריר חלק אטיפיים‬ ‫לאורך מערכת הלימפה בריאות‪ ,‬בית החזה‪ ,‬בטן ואגן‪.‬‬ ‫קיים קשר בינה לבין ה‪Tuberous Sclerosis Complex (TSC) -‬‬

‫המחלה פוגעת בנשים‪ ,‬בגיל הפוריות‪ .‬מאפייניה הם‪:‬‬ ‫• ציסטות ראתיות מרובות בעלות דופן דקה‬ ‫• מעורבות של מערכת הלימפה האקסיאלית‬ ‫• גידולים בחלל הבטן – אנגיומיוליפומות בעיקר בכליה (‪)AML‬‬

‫ספורדית – ‪S-LAM‬‬

‫כחלק ממחלת ה‪Tuberous -‬‬ ‫‪TSC-LAM - sclerosis‬‬

‫שכיחות המחלה‪ 1 :‬עד ‪ 3‬ל‪ 106 -‬בצפון אמריקה (כ‪ 1000-‬חולות בארה"ב)‪ .‬גם בישראל‬ ‫השכיחות היא ‪ 2‬ל‪.106 -‬‬ ‫ממוצע עולמי של גיל האבחנה הנו ‪ 36‬שנים‪.‬‬

‫טווח זמן ממוצע בין הופעת הסימפטומים לאבחנת המחלה הוא ‪ 36-44‬חודשים‪.‬‬

‫• כנראה שמדובר בתהליך ניאופלסטי מטסטטי‪,‬‬

‫הקשור במוטציות בגנים ל‪.TSC -‬‬ ‫• לתאי ‪ LAM‬יש יכולת פרוליפרציה טובה ויכולת‬

‫אפופטוטית נמוכה‪.‬‬ ‫• ניתן למצוא תאי ‪ LAM‬בכליה‪ ,‬ריאה‪ ,‬נוזל‬ ‫כילוטי‪ ,‬בלוטות לימפה‪ ,‬דם ושתן‪ .‬למעשה‬ ‫התאים נודדים והם בעלי התנהגות מטסטטית‪.‬‬

‫המשך‬ ‫• מקור התאים אינו ידוע‪ ,‬הם נ ו ד ד י ם ב מ ע ר כ ת ה ל י מ פ ה וחודרים לתוך‬

‫ברונכיולות‪ ,‬אינטרסטיציום וגורמים להרס של הפרנכימה האלבאולרית ויצירת ציסטות‪.‬‬ ‫• החדירה לדרכי האוויר הקטנות יוצרת הפרעה חסימתית פרוגרסיבית‪.‬‬

‫דיספנאה במאמץ‬

‫פנאומוטורקס ספונטני‬ ‫תפליט פלאורלי‬

‫המופטיזיס‬ ‫אנגיומיוליפומות‬

‫‪85%‬‬ ‫‪50-80%‬‬ ‫‪35%‬‬

‫‪28-40%‬‬ ‫‪30%‬‬

‫• מחלה ציסטית דומה ל‪ LAM-‬נצפתה ב‪High Resolution Computed ( HRCT -‬‬

‫‪ )Tomography‬של ‪ 30-40%‬מהחולות עם ‪ ,TSC‬שהיו אסימפטומטיות מבחינה ריאתית‪.‬‬ ‫• ‪ Tuberous sclerosis‬הינה מחלה אוטוזומלית דומיננטית עם ביטוי משתנה‪.‬‬ ‫• ‪ TSC‬ו‪ LAM-‬נגרמים עקב מוטציות ב‪ .TSC1,TSC2 – Tuberous sclerosis genes-‬אלה‬ ‫אחראים על בקרת הגדילה של התא הישרדות ותנועתיות דרך המנגנון של ‪Mammalian‬‬ ‫‪.Target Of Rapemycin‬‬ ‫• ל‪ S-LAM -‬ול‪ TSC-LAM -‬מאפיינים קליניים ורדיולוגים דומים‪ ,‬אבל בד"כ הביטוי הקליני‬ ‫של ‪ LAM‬בחולות עם ‪ TSC‬הוא קל יותר‪.‬‬

‫• הפרעות נוירולוגיות – פרכוס‪ ,‬אוטיזם‪ ,‬פיגור שיכלי (כיום הפיגור נדיר יותר)‪.‬‬ ‫• גידולים באיברים שונים כולל אנגיומיוליפומות ב‪ 80% -‬מהמקרים (בד"כ דו צדדי)‪.‬‬ ‫• נגעים עוריים שונים – פיברומות‪ ,sabaceous adenoma ,‬דה פיגמנטציה ( ‪Ash-leaf‬‬ ‫‪.)shaped‬‬ ‫• נגעים סקלרוטים בעצמות‪.‬‬

‫• קלציפיקציות מוחיות‪.‬‬

‫מאפיינים מולקולרים ‪ ,‬גנטיקה יותר בפרוט – פרופ' שוחט‬

‫• ה ה פ ר ע ה ה ח ס י מ ת י ת היא הגורם‬ ‫החשוב ביותר למגבלה בפעילות‪.‬‬ ‫• ספירומטריה יכולה להיות תקינה בשלבים‬ ‫מוקדמים‪ .‬הדיפוזיה יורדת ב > ‪ 65%‬מהחולות‪.‬‬ ‫• הפרעה רסטרקטיבית יכולה להצביע על‬ ‫נוכחות של נוזל פלאורלי כעת או ארועים בעבר‬

‫עם פלאורודזיס‪.‬‬

‫• כיום אין הכרח לבצע ביופסיית ריאה פתוחה (‪.)open lung biopsy‬‬

‫לימפאדנופתיה‬ ‫אקסיאלית‬

‫אנגיומיוליפומות‬

‫קליניקה ‪+‬‬ ‫‪HRCT‬‬

‫‪.‬‬

‫נוזל פלאורלי או‬ ‫מיימת‬

‫פניאומוטורקס‬

‫• )‪ VEGF-D (Vascular Endothelial Growth Factor‬בסרום – עליה פי ‪ 3‬בסרום של חולות ‪.LAM‬‬ ‫ערכים של מעל ‪800 pg/ml‬עם תמונה מתאימה ב‪ CT-‬יוכלו כנראה לבטל את הצורך בביופסיה‬

‫צילום חזה – אינו ספציפי‪ ,‬יכול להדגים‬ ‫היפראינפלציה בלבד‪ ,‬חזה אוויר‪ ,‬ציור‬ ‫רטיקולונודולרי או רמז לציסטות‪.‬‬

‫היפראינפלציה תופיע בשלבים מאוחרים יותר‬ ‫של המחלה כאשר מופיעה החמרה בדרגת‬ ‫החסימה של דרכי האוויר ‪.‬‬

LAM

Emphysema

Langerhans cell hystiocytosis

Chronic end stage lung disease

‫• פרוליפרציה אינטרסטיציאלית של תאי שריר חלק אטיפים וציסטות עם דופן דקה בריאה‪ ,‬פרנכימת‬ ‫הכליה‪ ,‬רחם ואיברים אחרים‪ ,‬יש מעט מאוד פיברוזיס ב‪. LAM-‬‬ ‫• ‪ Histologic score‬מבוסס על מידת ההחלפה של רקמת ריאה בריאה ע"י נגעים ציסטיים – מנבא‬ ‫לתמותה ולזמן עד ההשתלה‪.‬‬ ‫• צביעות אימונוהיסטוכימיות חיוביות לדזמין‪ ,‬אקטין‪)Human Melanoma Black-45(HMB-45 ,‬‬ ‫האחרונה ספציפית ל‪AML -‬ו‪ LAM-‬ולא קיימת בתאי שריר חלק נורמלים‬ ‫• כאשר המרקר חיובי ניתן להגיע לאבחנה של ‪ LAM‬גם על ידי ביופסיה טראנסברונכיאלית‪.‬‬ ‫• בחלק מהתאים קיימים רצפטורים לאסטרוגן ופרוגסטרון‪.‬‬

‫חזה אוויר – טיפול שמרני מוביל לשיעור גבוה יותר של חזרה מאשר פלאורודזיס דרך נקז או‬ ‫בפרוצדורה ניתוחית‪( .‬שונה בין חולה מאובחנת לחולה בזמן פרזנטציה ראשונית)‪.‬‬ ‫הגיוני לנסות בהתחלה הדבקה כימית ואם יש חזרה מומלץ ניתוח‪.‬‬

‫נוזל פלאורלי (‪ – )Chylothorax‬דיאטה דלת שומנים‪ ,‬אם התפליט קטן אפשר רק לעקוב או לנקר‬ ‫אם ניתן‪.‬‬

‫אנגיומיוליפומה (‪ – )AML‬אמבוליזציה או כריתה חלקית של הכליה‪ .‬הסיכון לדימום תלוי בגודל‬ ‫האנגיומיוליפומה‪ ,‬בד"כ הסיכון גדל > ‪ 4‬ס"מ‪ .‬כשמדובר באנגיומיוליפומה קטנה מומלץ מעקב‬ ‫בלבד‪ .‬כאשר הגידול גדול יותר המעקב צמוד וצריך לשקול פרוצדורה מונעת‪.‬‬

‫‪ LAM‬היא מחלה של נשים‪ ,‬ככל הנראה מחמירה ע"י אסטרוגן‪:‬‬ ‫‪ .1‬הופעה מוקדמת יותר של ‪ LAM‬בנשים שהשתמשו בגלולות למניעת הריון‬ ‫‪ .2‬החמרה של ‪ LAM‬במהלך הריון‪.‬‬

‫‪ .3‬אקססרבציה של ‪ LAM‬בנשים פוסטמנפאוזליות המקבלות תחליפי אסטרוגן‬ ‫‪ .4‬לנשים עם ציסטות בגיל הפוריות יש הדרדרות מהירה יותר של תפקודי הריאות‪.‬‬ ‫בעקבות הנ"ל נוסו טיפולים שונים כמו‪ :‬כריתת שחלות‪ ,‬מתן תכשירים אנטי אסטרוגן‪,‬‬ ‫טמוקסיפן‪ ,‬אנדרוגנים‪ , LH-releasing hormone antagonist ,‬אגוניסט ל‪ GRH -‬לא‬ ‫נמצאה יעילות ברורה לאף אחד מהטיפולים‪.‬‬

‫השתלת ריאה – ממידע מתוך הרישומים של ה‪International Society Of Heart and Lung -‬‬ ‫)‪ Transplantation (ISHLT‬עולה כי בין השנים ‪ 1995-2006‬הושתלו ‪ 175‬נשים עם ‪ ,LAM‬כ‪1% -‬‬ ‫מכלל המושתלים‪.‬‬ ‫הישרדות לאחר השתלה דומה להשתלות עקב אינדיקציות אחרות‪.‬‬ ‫שנה אחת‪ 3 ,80-85%-‬שנים – ‪.75%‬‬

‫הנחיות לגבי התזמון להשתלה‪* :‬התקדמות המחלה למרות טיפול‪50% TLC‬מחלה ציסטית קשה לפי ‪.HRCT‬‬ ‫סיבוכי השתלה בחולות ‪ – LAM‬דימום מסיבי בזמן הניתוח בגלל הדבקויות פלאורליות‪,‬‬ ‫פנאומוטורקס בריאה הנטיבית‪.‬‬ ‫חזרה של ‪ LAM‬בריאה המושתלת נצפה ב‪ 3-8% -‬מהמושתלות‪.‬מדגיש עוד יותר את יכולת הנדידה‬ ‫של תאי ה‪ LAM-‬והיכולת לייצר גרורות למרות המראה השפיר‪.‬‬

‫מעכבי ‪mTOR‬‬ ‫לחלבון )‪mTOR (mammalian Target Of Rapamycin‬‬ ‫תפקיד חשוב בבקרה על גדילה ופרוליפרציה של התא‪.‬‬ ‫פעילות מוגברת של ‪ mTOR‬הינה מנגנון בולט‬ ‫בהיווצרות מחלת ‪.LAM‬‬ ‫)‪ – Rapamycin (Sirolimus‬הינו מעכב ‪.mTOR‬‬

‫‪ 89‬חולות חולקו לשתי קבוצות – פלסיבו מול סירולימוס‪.‬‬ ‫שיעור החולות שהראה שיפור ב‪ FEV1 -‬היה גבוה יותר משמעותית בקבוצת הסרולימוס‪.‬‬

‫החמרה ב‪ FEV1 -‬נצפתה משמעותית יותר בקבוצת הפלסיבו‪.‬‬ ‫לא נמצא הבדל בין קב' הטיפול לקב' הפלסיבו בדיפוזיה ובמבחן ‪ 6‬ד' הליכה‪.‬‬ ‫בשנת המעקב (ללא טיפול) הייתה ירידה ב‪ FEV1 -‬בשתי הקבוצות‪.‬‬

‫‪ 19‬חולות‪ ,‬מתוכן ‪ 12‬עם נוזל פלאורלי או מיימת כילוטית‪ .‬טיפול בסירולימוס גרם לייצוב‬ ‫תפקודי הריאות וירידה בכמות הנוזל‪.‬‬

‫הקטנה של אנגיומיוליפומות במהלך טיפול בסרולימוס‬ ‫וגדילה מחדש עם הפסקתו‪.‬‬

‫• נגזרת של הסירולימוס‪ ,‬לשניהם מנגנון פעולה דומה‪.‬‬ ‫•יעילות ובטיחות נבדקו במספר רב של חולים מושתלי לב וכליות‬

‫• אברולימוס הוא הידרופילי יותר‪ ,‬זמן מחצית חיים קצר יותר‪ ,‬ספיגה טובה יותר‪.‬‬ ‫• הנסיון שלנו עם אברולימוס‪ ,‬במושתלי ריאה‪ ,‬מלמד על פחות תופעות לוואי כמו –‬ ‫דיסליפידמיה‪ ,‬פנאומוניטיס‪ ,‬אי ספיקה כלייתית וזיהומים בהשוואה לסירולימוס‪.‬‬

‫טיפול באברולימוס הביא לירידה בגודל של אסטרוציטומות וירידה בתדירות‬

‫הפרכוסים כתוצאה מכך‪.‬‬

Resolution of Sirolimus – induced pneumonitis after conversion to Everolimus Transplantation proceedings April 2005, 5 patients

‫טיפולים פוטנציאלים נוספים‪ ,‬עדיין במסגרת מחקרית בלבד‬ ‫• ‪ – Simvastatin,chloroquine,metformin‬מעכבי ‪.mTORC1‬‬ ‫• )‪ – Gosereline (GnRH analouge‬הראה בסדרה קטנה של חולות‪ ,‬עליה ב‪. FEV1,FVC-‬‬ ‫• ‪ – The TRAIL trial‬נשים פוסטמנפאוזליות ‪ Letrozole .‬מול פלסיבו ב‪ 60-‬חולות‪ ,‬טיפול לשנה‪.‬‬ ‫(‪)Letrozole-Femara non steroidal aromatase inhibitor‬‬ ‫• מידע חדש לגבי רגישות של תאי ‪ LAM‬ל‪ ,Melanoma derived T cell -‬מצביע על אפשרות‬ ‫עתידית של חיסון כנגד אנטיגנים של מלנומה (‪.)HMB-65‬‬

‫בשנת ‪ 4( 2004‬שנים לאחר האבחנה) עוברת ג‪.‬ע השתלת ריאה שמאלית‪.‬‬ ‫בשנת ‪ 2009‬הופעה לראשונה של תפליטים פלאורלים‪ .‬בניקור – ‪.Chylous effusion‬‬ ‫בבדיקת ‪ CT‬תפליטים פלאורלים דו"צ והחמרה מבחינת תהליכים ציסטיים במיצר אחורי‬ ‫ורטרופריטונאום‪.‬‬

‫‪1/2010‬‬

‫בדצמבר ‪ 2009‬מתחילה טיפול באברולימוס‪.‬‬ ‫בדצמבר ‪( 2010‬שנה לאחר תחילת הטיפול) תהליכים היפודנסים במיצר וברטרופריטונאום בשיפור‪.‬‬

‫‪12/2010‬‬

‫‪1/2010‬‬

Lung transplanted patient – 2004 LAM recurrence in allograft 2009 Everolimus start date – 29/12/09

1/2010

12/2010

Lung transplanted patient – 2004 LAM recurrence in allograft 2009 Everolimus start date – 29/12/09

02/2011

06/2011

Patient No.

Age (yr)

LAM type

Children

Presenting symptom

Diagnotic modality

1

58

Sporadic

0

Pneumothorax

Open lung biopsy

2

49

Sporadic

3

Pneumothorax

CT

3

46

Sporadic

2

Pneumothorax

CT

4

40

Sporadic

4

Pneumothorax

CT

5

21

TSC

0

Chylothorax

Another biopsy

6

32

Sporadic

0

Pneumothorax

Open lung biopsy

7

56

Sporadic

0

Dyspnea

CT

8

46

Sporadic

2

Dyspnea

CT

9

52

Sporadic

2

Dyspnea

CT and TBB

10

53

Sporadic

3

Dyspnea

CT

11

59

Sporadic

3

Asymptomatic

CT

12

37

Sporadic

0

Dyspnea

CT

13

38

Sporadic

2

Dyspnea

CT

14

47

Sporadic

0

Kidney angiomyolipoma

CT

Lymphangioleiomyomatosis in Israel

A

A m i t a l , D Shitrit, B Fox, Y Raviv, N Peled, L Fux, L Bentur, MR Kramer

‫בישראל כיום ‪ 18‬חולות ‪.LAM‬‬

‫הסימפטומים השכיחים אתם מגיעות החולות הם דיספנאה או פנאומוטורקס‪.‬‬ ‫במכון הריאות בבלינסון ‪ 5‬חולות מטופלות באברולימוס וחולה אחת שהוצגה בפניכם‬ ‫מושתלת‪.‬‬ ‫מתוך החמש‪ ,‬שלוש חולות הראו שיפור תחת הטיפול‪.‬‬

‫רב החולות בארץ נמצאות במעקב כאן‪.‬‬

‫בעידוד מכון הריאות הוקמה עמותה לחולות ‪ LAM‬בישראל‪.‬‬

‫מחלת ‪ LAM‬הינה מחלה סיסטמית הגורמת למחלה ריאתית ציסטית‪ ,‬חסימתית בעיקרה‪.‬‬ ‫מתאפיינת ב‪:‬‬ ‫‪.1‬‬

‫קוצר נשימה במאמץ‬

‫‪.2‬‬

‫פנאומוטורקס‬

‫‪.3‬‬

‫תפליט פלאורלי‬

‫‪.4‬‬

‫אנגיומיוליפומות‪.‬‬

‫כיום הטיפול הוא בעיקר טיפול תומך סימפטומטי‪ ,‬והפניה להשתלה כשצריך‪.‬‬ ‫מעכבי ‪ mTOR‬מהווים פריצת דרך בטיפול במחלה‪.‬‬